做軍民融合先鋒，走科研轉化之路
——訪研制埃博拉抗體MIL77天廣實公司總經理李鋒

?撰稿 曲鳴明

做軍民融合先鋒，走科研轉化之路
——訪研制埃博拉抗體MIL77天廣實公司總經理李鋒

?撰稿 曲鳴明

李鋒，北京天廣實生物技術股份有限公司總經理。上海交通大學生物化學工程專業學士，清華大學碩士，美國萊斯大學博士。回國前歷任美國Genentech公司首席工程師、Amgen公司資深科學家、Tanox公司工藝工程師。在美國生物制藥產業界工作的近10年里，參與了一系列單克隆抗體藥物的研發和生產過程。入選中央“千人計劃”、北京市“海聚工程”。

2014年2月，埃博拉疫情在西非幾內亞暴發，一個月內造成59人死亡。2014年8月，疫情蔓延至利比里亞、塞拉利昂和尼日利亞。針對當時感染病例呈指數式增長、病毒隨時“走出非洲”的局面，世界衛生組織將埃博拉疫情升級為“國際關注的突發公共衛生事件”，聯合國隨即成立埃博拉應急特派團。

2014年8月22日，為應對埃博拉疫情，我國衛計委、科技部與解放軍總后衛生部緊急立項，定向委托軍事醫學科學院基礎醫學研究所聯合北京天廣實生物技術有限公司，緊急研制并生產治療性抗體藥物MIL77。

2015年3月，感染埃博拉病毒的英軍女護士——安娜·克羅斯注射了我國生產的MIL77抗體，該患者在用藥后體內病毒滴度顯著下降直至康復，且在治療過程中沒有發現與MIL77輸注相關的副反應。這是我國國產抗體藥物救治發達國家患者的首例。不久之后，意大利男護士斯蒂芬諾·馬龍吉同樣感染了埃博拉病毒，在接受MIL77抗體治療后也被成功治愈！

這兩例患者的成功救治，為我國生物技術帶來了極大的國際影響。在宣布埃博拉疫情結束一周年之際，參與研制MIL77抗體的天廣實公司總經理李鋒應邀接受了我們的采訪。

“MIL77救治女護士的事，被英國BBC新聞、美國《紐約時報》等多家媒體報道過。當時我們能迅速生產出MIL77，得益于國家應急機制和聯合作戰機制的戰略部署，是我公司與沈倍奮院士團隊合作的成果。”接受采訪時，李鋒強調：“基礎醫學研究所的沈倍奮院士團隊與我們天廣實公司合作過很多年。這次我們臨危受命，協同作戰，在短短3個月的時間內完成了MIL77抗體藥物的快速構建和6人份的小規模應急生產。能有這樣的效率，并最終將我們的抗體應用于臨床、獲得國際影響，有三方面因素至關重要，即自主核心技術，跨國合作和軍民融合。”

公司自主核心技術的應用

去巖藻糖化抗體構建技術是天廣實的核心技術，其抗體去巖藻糖率高達99%，表達量高，工藝可放大，基于該技術的多個抗體藥物獲得臨床批文。“抗體的ADCC作用是抗體藥物發揮抗腫瘤、抗病毒效應的重要機制之一，即抗體識別靶細胞時，其FC結構域會結合人體內的效應細胞，例如NK細胞等，從而激活并將效應細胞帶到靶細胞附近，完成對靶細胞的殺傷。抗體的ADCC作用愈強，殺傷效果愈佳。去除抗體結構中的巖藻糖，可以大大增強其ADCC作用。”李鋒解釋說：“抗體去巖藻糖化是國際抗體藥物研發的重點，備受Genentech、Amgen等企業關注。我們天廣實于2012年開始，投入了兩年時間和大量精力，完成了自主產權的去巖藻糖化抗體構建技術研發，成為國內惟一一家擁有該技術的生物公司。”

“當時國內擬選定4家公司，每家公司都投入了很大的精力，但因為我們有這項技術，所以我們的技術路線成功了。”李鋒說：“去巖藻糖化的工程細胞株起初是為表達抗腫瘤藥物CD20人源化抗體而研發的，在接受埃博拉抗體生產任務時，正巧用上了。由于疫情存在窗口期，這個項目非常強調時效性，團隊加班加點拼效率，3個月就完成了快速構建和6人份應急生產。”

誠如李鋒所說，生產的過程是緊張而有序的：2014年8月22日，軍事醫學科學院基礎醫學研究所、天廣實公司和浙江海正藥業股份有限公司緊急立項，成立MIL77應急研發課題攻關隊伍；10月22日，天廣實完成了構建、篩選可規模化生產糖基化改造抗體的CHO細胞株，并完成了小試工藝開發和初步理化檢測；11月22日，公司具備了應急條件下生產的基礎，同時開展中試規模應急生產，制備出6人份的應急抗體，并通過國家藥監局、中檢院復檢產品質量達到人用制品要求；12月24日，公司在GMP條件下生產了100人份的國家應急儲備樣品。

高效率高技術生產的MIL77抗體，凝聚了三個團隊的心血和國家相關部門的重托，然而，它最終被應用于臨床，得益于第二個關鍵因素。

積極開拓跨國合作

“由于國內沒有BSL-4實驗室，MIL77抗體的抗病毒實驗是在加拿大的實驗室里完成的，”李鋒如是說。“美國研發的ZMapp抗體擁有專利權，為了應對緊急救援，他們在世界范圍內公布了抗體序列。MIL77是在ZMapp的序列基礎上進行優化獲得的。當時加拿大實驗室在動物實驗中發現我們生產的MIL77比ZMapp更有效一些。”

由于美國研發的ZMapp抗體使用改造的煙葉進行生產，但植物細胞生長周期長，無法快速獲得，因此，ZMapp在2014年秋冬季，即埃博拉感染病例增長期就已經斷供了。

“將我們的抗體應用于患者身上，救助更多需要幫助的人，是沈院士和我共同的心愿”。李鋒說：“這是一場全球急難，我們是出于人道主義而非商業化生產。我們在立項初期就與Mapp公司（ZMapp的知識產權持有者）保持良好的溝通交流，Mapp公司也有意向與我們在美國聯合開發MIL77抗體藥物。”

“人們像蒼蠅一樣死去，而有一種藥物似乎有效……”《紐約時報》稱：“一家叫做‘北京天廣實生物技術有限公司’的小型中國民營公司因此迎頭趕上，制造了100劑MIL77。這意味著有更多絕望的病人可以得到挽救生命的治療。”

跨國合作的順利開展是MIL77進入臨床應用的關鍵，而之所以能夠邁出這一步，李鋒將其歸功于沈院士的高瞻遠矚和軍民融合之路。

重組抗埃博拉病毒單克隆抗體聯合注射液（MIL77）采用了我國創新的糖基化改造技術，與國外同類品種相比，具有免疫原性低、毒副作用小、易于規模化生產等優勢。該抗體突破了國際同類產品規模化生產的瓶頸，形成了國際上最大規模的產業化能力，能滿足國家戰略儲備以及應急生產需求。緊急情況下，MIL77抗體成功治愈英國和意大利西方發達國家患者，受到國家領導人以及WHO等國際組織的廣泛關注，被WHO推薦為優先針對埃博拉病毒病患者進行臨床試驗的品種。

軍民融合與科研轉化

“我希望將科研轉化、軍民融合的道路進行到底。”李鋒感慨地說：“沒有軍事醫學科學院基礎醫學研究所沈倍奮院士所帶領的團隊，就沒有MIL77抗體。”

“沈院士早在上世紀90年代初就開始組建龐大的計算機分析系統，篩查、優化出最優的抗體結構。在拿到ZMaap抗體基因后，她的團隊以最快的速度用電腦模擬出其抗體結構。接著為提高抗體的穩定性和表達水平，他們經過多次實驗，終于構建了免疫原性低、副作用小的哺乳動物表達系統。”李鋒對沈院士及其團隊的成就表達了自己的敬意：“有這樣的合作伙伴是我們的驕傲。”

沈倍奮院士的科研精神、團隊協作能力、戰略化格局都令我欽佩，軍事醫學科學院早在上世紀90年代就規劃布局了整條產業鏈。”李鋒表示，在應急特需抗體的研發生產過程中，天廣實公司與軍事醫學科學院沈院士團隊分工協作——沈院士團隊負責抗體的前期研發構建，天廣實公司則負責抗體工藝開發和規模生產。“天廣實是一個中試的環節，我們還聯合了浙江海正藥業。這就是沈院士的戰略布局，她搭建了從應急抗體快速研發，到中試生產，再到規模化生產的上、中、下游技術鏈條。沒有這個產業技術鏈條，我們的效率將大大降低。”

雖然抗擊埃博拉的戰役告一段落，但天廣實公司與沈院士團隊的合作仍在繼續。“MIL77抗體還可以再優化一些，我們后續的研究發現，MIL77抗體可以由三個抗體簡化為兩個，其中和活性可以達到100%，相關文章已經在《Sci?enceTranslationalMedicine》雜志上發表。在此基礎上，我們還在進一步改造和優化，目前正在利用我們的雙特異性抗體技術，將優化后的兩個抗體改造成雙功能抗體，即把兩個抗體做成一個分子。這樣將大大減少生產成本，有利于應急生產。”李鋒說：“之所以要堅定不移地走軍民融合道路，是因為在協作的過程中，我們雙方都獲得了“1+1大于2”的整體效能。從一開始我們就感受到，軍民融合是一個優勢互補的良性循環——我們的合作產出豐富，很有成效，很多項目聯合申報。而隨著合作次數、合作時間的增長，我愈發希望天廣實公司能夠被納入軍民融合的機制當中，進一步深入開展軍民融合，即由軍隊科研院校開展軍隊特需抗體藥物研發，我們承擔中試工藝開發、規模化生產以及戰略儲備生產等任務。因為，軍民融合的終極目的，是為了服務于民，共同打造軍民生物安全盾牌。無論天廣實公司還是沈院士團隊，都希望在今后的發展中，將更有效、成本更低的國產藥物應用到更多患者身上，造福于民！同時，我們也為應對今后或許會在世界某處暴發的突發公共衛生事件時刻準備著。”

由于有著共同的愿望，走軍民融合路線、弘揚中國生物醫藥技術、造福民生，成為李鋒所率領的天廣實公司不變的追求。采訪結束之際，李鋒提及習主席在訪問英國時談到的四組中英友好人士，其中就講到了用MIL77治療英軍女護士。“這是沈院士團隊、天廣實公司以及海正藥業共同的驕傲。”李鋒說：“今后，軍民融合、科研轉化的道路，就要這樣走下去。走出實驗室，走向患者；走出國門，走向世界！”他深信，這條路將越走越寬，越走越長！

（責任編輯：于學玲）

沈倍奮院士、李鋒博士、呂明博士及天廣實團隊部分成員

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.01.002