有機磷農藥的神經毒性作用及其機制

＊周 翊

（云南省普洱市環境監測站 云南 665000）

有機磷農藥的神經毒性作用及其機制

＊周 翊

（云南省普洱市環境監測站 云南 665000）

有機磷農藥是我國使用最廣泛的一大類農藥，其在有效控制病蟲害的同時，對環境安全以及人群健康構成威脅。研究表明，有機磷農藥對生物最主要的毒性為神經毒性。該文綜述了有機磷農藥對神經系統神經遞質及其受體以及相關酯酶的活性改變、遲發性神經毒性及神經發育毒性等毒性作用，探討其產生神經毒性的可能機制。并對有機磷農藥未來的研究發展趨勢進行了展望。

有機磷農藥；神經毒性；作用機制

1.引言

有機磷農藥，英文Organophosphorus Pesticide，一般簡稱為OP，目前是我國使用最廣、用量最大的一類農藥，具有適用范圍廣、殺蟲力強、易分解、殘留期短等特點，在農藥病蟲害防治方面有非常重要的作用，但也不可避免地污染了環境，并對非靶標生物產生危害。研究表明，有機磷農藥對生物神經系統、內臟器官、生殖系統、免疫系統等都會產生毒性，其中最主要的毒性表現為神經毒性。本文就有機磷農藥對神經系統神經遞質及其受體以及相關酯酶的活性改變、遲發性神經毒性及神經發育毒性等毒性作用等進行了介紹，并從細胞增殖與分化，細胞氧化損傷及細胞凋亡，基因表達水平等方面對OP神經毒性作用的可能機制做了一些探討。

2.有機磷農藥的神經毒性作用

（1）引起神經遞質及其受體以及相關酯酶的活性改變

一般認為，OP的神經毒作用是磷酸化體內膽堿酯酶（Cholin Esterase，ChE），從而使其喪失了水解乙酰膽堿（Acetyl Choline，ACh）的能力，進而導致膽堿能神經突出中蓄積ACh，引起毒蕈堿樣，煙堿樣和中樞神經系統癥狀。有機磷農藥與ChE的作用原理和ACh與ChE的結合方式基本上相似。

乙酰膽堿能系統變化理論能夠解釋有機磷農藥急性中毒的大部分癥狀，但對于中毒時會出現的驚厥、癲癇、抽搐等腦神經系統的變化并不能完全解釋。不少研究共同指出并證實，某些有機磷農藥中毒引起動物出現上述結果是由于改變了中樞GABA受體功能，而非是抑制了乙酰膽堿酯酶。而有機磷農藥中毒引起GABA受體結合降低的具體原因有待進一步研究。實際上OP，不僅能抑制AChE活性，對乙酰膽堿受體也有抑制功能。近年來一些研究還表明，OP除直接作用于AChE，星形膠質細胞也是OP直接的靶作用點，某些有機磷化合物（如毒死蜱、氧化樂果、對硫磷）還能調節膽堿能毒性的表達、導致膽堿突觸以外的部位發生改變、存在其它作用途徑。

（2）遲發性神經毒性

某些有機磷農藥在引起急性中毒后2～4周會使患者出現多發性周圍神經病的臨床表現，患者會有四肢末梢麻痹，皮膚感覺異常，運動失調，嚴重者可癱瘓。這一表現稱為有機磷化合物引起的遲發性神經毒性（OPIDN）或有機磷化合物引起的遲發性多發性神經病。該病死亡率不高，但危害較大，嚴重人體健康。

OPIDN的發病機制目前尚未完全清楚。目前主要有兩種解釋。曾有英國學者上世紀六十年代，利用放射性同位素標記技術，在雞的腦組織中找到了磷酸化位點，即神經毒性酯酶，該酶又稱作“神經病靶酯酶”，繼而提出神經毒性酯酶是OPIDN的起始靶標。近年來，有美國學者又提出神經骨架蛋白質異常磷酸化假說。其研究認為，OPIDN的產生是由于Ca/Ca調素激酶的自動磷酸化的異常增加以及細胞骨架蛋白質磷酸化的增加所致。兩種假設目前都未被普遍接受。另一方面，研究發現某些OP的致敏作用導致人或動物細胞免疫或體液免疫障礙，其提示個體素質在OPIDN中也有一定的作用。

（3）神經發育毒性

研究表明，胚胎期和出生后有機磷農藥暴露能對快速生長發育中的胎兒和嬰幼兒健康造成潛在的危害，并可能持續存在，在短期或遠期內誘發某些神經精神類疾病。此外，乙酰膽堿酯酶不僅可水解乙酰膽堿，研究證實還可能作為一種分泌到胞外，用于調控細胞增殖與軸突生長的神經營養因子，進而在神經系統發育的關鍵時期影響神經細胞的生長、分化。據此，OP的神經發育毒性既抑制腦組織AChE活性，也對神經發育過程產生特異作用。OP對腦組織AChE活性的影響目前集中在發育中腦組織AChE易感機制以及與年齡有關的AChE活性恢復時間差異機制的研究。

雖然一些報道認為人類接觸OP不會對妊娠產生影響，但OP對嬰幼兒神經細胞發育已經產生了不容忽視的影響，而又不會出現任何癥狀，值得人們引起警覺。

（4）其它神經毒性作用

OP中的倍硫磷、樂果、久效磷、敵敵畏、甲胺磷等中毒后可以引發一種被稱為“中間綜合征之前出現的以肌肉無力、呼吸困難等為特征的癥狀”的神經毒性作用。具體是指一些重度急性OP中毒的病患在急性膽堿能危象（ACC）消失后1～4d，繼遲發性周圍神經病。此外，近年來不同種類的有機磷農藥被混合后投放，使農藥生產者和農民以及生活在農村的其它敏感人群（兒童和孕婦等）接觸OP的種類更為復雜，劑量更大，時間也更長，隨之引起一系列慢性，亞急性的在情緒，感情以及認知功能方面的病癥，即產生慢性暴露有機磷農藥引發的神經精神異常。

3.有機磷農藥的神經毒性作用機制

（1）細胞增殖及細胞分化

在對鼠嗜鉻細胞瘤細胞PC12研究中，毒死蜱的持續染毒會誘導該種細胞分化，抑制其DNA合成，而在高濃度下可完全阻滯該細胞的生長，提示毒死蜱可影響PC12細胞轉錄因子的表達及神經干細胞的表型，并具有時期特異性效應。在利用胎鼠星形膠質細胞和人星形膠質瘤細胞系1321N1研究毒死蜱等及其氧化代謝產物對細胞增殖的影響中，結果也表明星形膠質細胞數目的減少，[3H]胸苷摻入的抑制，均和OP及其氧化代謝物有密切聯系。該作用機制主要受到非膽堿能機制參與多神經細胞間的信號調節和激素輸入的影響。還有研究認為毒死蜱抑制未分化的神經膠質瘤細胞C6細胞DNA的合成也證明該機制存在。

有研究推測神經病靶標酯酶可能是OP抑制分化過程中的作用位點，但利用氟丙胺磷對細胞分化機制的研究表明對神經病靶標酯酶的抑制只是伴隨產生。目前還有研究認為，AChE在神經發育過程中有重要作用，而多種OP可在神經系統發育關鍵時期抑制AChE的活性，進而對細胞增殖、分化和腦的正常功能產生影響。除此之外，OP可能直接對神經細胞復制和分化密切相關的DNA和蛋白質合成產生特異作用。

（2）細胞氧化損傷及細胞凋亡

除抑制AChE的活性外，有機磷農藥誘導細胞產生的氧化應激，細胞凋亡及壞死等生物學效應更具有潛在性和危險性。研究表明有機磷農藥可以在體內和體外試驗中誘導產生H2O2，超氧陰離子（O2ˉ），羥自由基（HO?）等活性氧（ROS），這些自由基能與生物大分子反應，引起機體抗氧化酶，進而會使一些超氧化物歧化酶（SOD）的活力降低，造成脂質過氧化和DNA的損傷等。如果這些潛在的氧化劑持續存在，就將引起機體氧化應激，使細胞遭受氧化損傷。也有研究表明有機磷農藥的毒性也可通過ROS的產生引起有機體抗氧化防御能力的下降。

不同類別的有機磷農藥可誘導ROS的產生，而其形成的細胞應激是理化因子誘發細胞凋亡的重要觸發機制。研究證實了有機磷農藥可能以ROS作為共同的中介因子誘導細胞凋亡。總的來說，有機磷農藥誘導細胞凋亡通過多種途徑，但目前有機磷農藥誘導細胞凋亡機制還不清楚，有待更進一步的研究。

（3）影響基因表達水平

有機磷農藥影響多種基因表達水平與其神經發育毒性密切相關。應用基因芯片技術對剛出生的大鼠施用毒死蜱，在對其252個被毒死蜱誘導的差異表達基因研究中發現，這些基因參與神經細胞生長、神經膠質和髓磷脂的發生、神經細胞分化、細胞凋亡、氧化應激、神經遞質的合成等諸多有關神經發育的重要過程。

進一步的研究分析表明，有機磷農藥中僅毒死蜱即可上調如γ干擾素、胰島素信號通路中磷酸化的細胞外信號調節激酶1/2、致炎因子白細胞介素－6、膠質原纖維酸性蛋白等多種細胞因子的表達。有機磷農藥對基因表達的顯著差異很可能揭示其潛在的毒性反應。

4.展望

近年來，對有機磷農藥神經毒性的研究取得巨大的進步，研究領域涉及到其神經毒性的更多方面，對一些癥狀不明顯，發病潛伏時間長，以及低劑量長期作用對機體的影響均開始了逐步深入的研究。盡管如此，對有機磷農藥神經毒性機制的研究仍然存在著諸多不足。如何探明有機磷農藥神經毒性的具體機制，減少有機磷農藥中毒的發生，開發新型的低毒高效有機磷農藥替代高毒的有機磷農藥等方面已成為當前農藥環境安全所面臨的重要課題。

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(責任編輯 劉林林)

Neurotoxic effect of organophosphorus pesticide and its mechanism

Zhou Yi
（yunnan pu-erh tea city environmental monitoring station, Yunnan, 665000）

organophosphorus pesticide is the most widely used one kinds of pesticide in China, the effective control of plant diseases and insect pests at the same time, pose a threat to environmental safety and public health.Study shows that the organophosphorus pesticide to the biological toxicity of the main nerve toxicity.This paper summarizes the organophosphorus pesticide neurotransmitters and their receptors, and related to the nervous system changes in activity of esterase, late-onset neural toxicity and neurodevelopmental toxicity toxic effect, discuss the possible mechanism of the neurotoxicity.And the study of organophosphorus pesticide and the future development trend is prospected.

organophosphorus pesticide；Neurotoxicity；Mechanism of action

Q

A

周翊（1987～），男，云南省普洱市環境監測站；研究方向：環境監測技術，環境化學分析，生物化學。