糖耐量減低的絕經(jīng)后女性的和肽素水平對冠狀動脈粥樣硬化的影響

張 凱，胡文星，尹輝明，苑小歷，盧新政，趙仙先

糖耐量減低的絕經(jīng)后女性的和肽素水平對冠狀動脈粥樣硬化的影響

張 凱1，胡文星2，尹輝明3，苑小歷4，盧新政5，趙仙先6

目的 觀察糖耐量減低的絕經(jīng)后女性基線血漿和肽素（copeptin）水平對冠狀動脈粥樣硬化病變發(fā)生、發(fā)展的影響。 方法 新發(fā)糖耐量減低（空腹血糖≤6.2 mmol／L，7.8 mmol／L≤早餐后2 h血糖≤9.4 mmol／L）的絕經(jīng)后女性（年齡在56～59歲之間）共80例，依據(jù)基線時copeptin水平，分成對照組（＜5 pmol／L）、高和肽素組（＞20 pmol／L），每組各40例。分析兩組間基線時和3個月后冠狀動脈CTA狹窄程度積分的差異。 結(jié)果 ①基線時，兩組間的copeptin差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而在體重、空腹全血血糖、早餐后2 h血糖、空腹血清三酰甘油、血清總膽固醇、血清低密度脂蛋白膽固醇、平均動脈壓、血清肌酐水平、年齡等指標(biāo)上兩組結(jié)果相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。②予以調(diào)整生活方式及口服阿司匹林（100 mg qd）、瑞舒伐他汀（10 mg qd）3個月后，在copeptin水平、冠狀動脈CTA的狹窄程度積分、早餐后2 h血糖指標(biāo)上，高和肽素組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），且高和肽素組有冠心病的發(fā)病，對照組沒有。 結(jié)論 在糖耐量減低、絕經(jīng)后女性的冠心病危險因素的基礎(chǔ)上，高血漿copeptin水平會進一步促進冠狀動脈粥樣硬化病變發(fā)生和惡化。

和肽素；精氨酸血管加壓素；糖耐量減低；絕經(jīng)期；女性；冠狀動脈粥樣硬化

和肽素（C?terminal portion of provasopressin，Copeptin）作為精氨酸血管加壓素（arginine vasopres?sin，AVP）的前體，較AVP更易于在體外保存及測定，臨床上常用其反映體內(nèi)的 AVP的水平和活性［1?2］。AVP／copeptin系統(tǒng)除與糖尿病、急性冠狀動脈綜合征、慢性心衰等緊密相關(guān)外，近年來的一系列研究還提示其與動脈粥樣硬化癥的發(fā)生、進展亦相關(guān)：如非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征的患者，其水平可顯著增高，并有望成為該綜合征的生物學(xué)標(biāo)記物［3?5］。在此基礎(chǔ)上，本研究進一步觀察在糖耐量減低的絕經(jīng)后女性中，血漿copeptin水平的高低對冠狀動脈粥樣硬化病變的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2012年3月至2014年3月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院就診的未經(jīng)降糖藥療的糖耐量減低（空腹血糖≤6.2 mmol／L，7.8 mmol／L≤早餐后2 h血糖≤9.4 mmol／L）的絕經(jīng)后女性（年齡在56～59歲之間），依據(jù)基線時copeptin水平，分成對照組（＜5 pmol／L）、高和肽素組（＞20 pmol／L），每組各40例。排除：臨床糖尿病（空腹全血血糖≥7.0 mmol／L，和或早餐后2 h血糖≥11.1 mmol／L），臨床高血壓［SBP＞140 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）和（或）DBP＞90 mmHg］、冠心病（冠狀動脈CTA檢查面積法）：左主干最重處狹窄≥50%或前降支、回旋支、右冠狀動脈三支冠狀動脈最重處狹窄≥75%，或雖然狹窄程度不夠此標(biāo)準(zhǔn)，但有典型的缺血性胸痛、急性冠狀動脈事件的相關(guān)臨床表現(xiàn)）、心肌病等器質(zhì)性心臟病、慢性心功能不全、慢性腎病、慢性腎功能不全（BUN及Scr超過正常上限的2倍者）、慢性肝病及肝功能明顯異常（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素達(dá)到正常上限2倍者）、慢性肺病、肺癌、重癥感染、半年內(nèi)重大外傷及手術(shù)、橫紋肌病變、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、半月內(nèi)服用過非甾體抗炎藥物或糖皮質(zhì)激素、抗生素類藥物者、吸煙、酗酒、控制飲水等其他已知的對AVP／copeptin系統(tǒng)有影響的情況。基線時測定：觀察性指標(biāo)：空腹血漿和肽素（copeptin）、冠狀動脈CTA的狹窄程度積分；非觀察性指標(biāo)：體重、空腹全血血糖、早餐后2 h血糖、空腹血清三酰甘油、血清總膽固醇、血清低密度脂蛋白膽固醇、平均動脈壓、血清肌酐水平、年齡。上述各指標(biāo)中，除冠狀動脈CTA狹窄程度統(tǒng)計中位數(shù)（四分位間距）［M（QR）］外，其余指標(biāo)均統(tǒng)計其算數(shù)均值。經(jīng)過調(diào)整生活方式（包括清淡飲食、適度有氧運動、保證充足良好睡眠、減輕工作壓力）及口服阿司匹林（拜耳制藥，100 mg qd）、瑞舒伐他汀（魯南制藥，10 mg qd）3個月后，再次測定上述指標(biāo)。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查 空腹臥位12 h后清晨，取乙二胺四乙酸二鈉（EDTA?2Na）抗凝管抽肘靜脈血4 mL后分別測定：空腹全血血糖、空腹血清三酰甘油、血清總膽固醇、血清低密度脂蛋白膽固醇、血清肌酐水平，進食標(biāo)準(zhǔn)化早餐后2 h測定早餐后2 h血糖。另取EDTA抗凝管收集3～5 mL肘靜脈血液，1 h內(nèi)在4℃、3000 r／min的條件下離心10 min，收集上層血清，置于－80℃冰箱冰凍保存。應(yīng)用和肽素（human）ELISA試劑盒（美國Phoenix Pharmaceuticals公司）檢測血漿copeptin水平。

1.2.2 冠狀動脈CTA檢查 采用Phillips 256排螺旋CT掃描機，正側(cè)位定位覆蓋心臟區(qū)域。先測定肘靜脈到主動脈循環(huán)時間，按循環(huán)時間延遲2～4 s進行增強掃描，機架轉(zhuǎn)速0.27 s，準(zhǔn)直器寬度64層× 0.625 mm，電壓120 kV，管電流為400 mA，掃描層厚0.67 mm，視野250 nlni×250 nlnl，矩陣512×512。靜脈注射造影劑使用碘普羅胺注射液370 1.2～1.5 mL／kg，流速4.5～5.0 mL／s。依據(jù)實時心率情況進行前瞻性門控周圍掃描。使用AW4.3工作站，對冠狀動脈包括容積再現(xiàn)（VR）、VR冠狀動脈樹、最大密度投影（MIP）、曲面重建（CPR）等技術(shù)的圖像進行后處理，顯示冠狀動脈及其分支。冠狀動脈CTA的狹窄程度積分的計算：采用累積記分法［6］進行評分：冠狀動脈一般分為4支，即左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠狀動脈（RCA），但少數(shù)管腔直徑大于2.5 mm且走行較長供血范圍較大的對角支（Diagnal）或中間支（Im）也計算在內(nèi)。對每支血管病變均予以記分（狹窄程度以面積法計算）：左主干狹窄程度0～25%記1分，25%～49%記2分，50%～74%記4分，75%～89%記6分，＞90%記8分；其余幾支冠狀動脈狹窄程度＜25%記 0分，25%～49%記1分，50%～74%記2分，75%～89%記3分，＞90%記4分，除LM以外的這幾支血管中如單支血管存在多處病變或彌漫性病變，但狹窄程度皆≤50%，即以狹窄最重處記一次分為準(zhǔn)；如單支血管存在多處病變或彌漫性病變，多處狹窄程度≥50%，則將狹窄程度≥50%的各處分別記分。總得分為各支血管評分之和。總積分＞2分即為冠狀動脈粥樣硬化癥陽性。左主干最重處狹窄≥50%或其余支血管最重處狹窄≥75%，或雖然狹窄程度不夠此標(biāo)準(zhǔn)，但有典型的缺血性胸痛、急性冠狀動脈事件的相關(guān)臨床表現(xiàn)者診斷為冠心病。

1.2.3 其他檢查 所有受試者測量體重、平均動脈壓。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 用SPSS 13.0軟件完成。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間正態(tài)分布、方差齊的計量資料之間采用成組t檢驗方法進行差異顯著性檢驗，同組基線時及3個月后的計量資料比較采用配對t檢驗方法進行差異顯著性檢驗。對非正態(tài)分布的指標(biāo)采用中位數(shù)（四分位間距）［M（QR）］表示，兩組間的非正態(tài)分布的指標(biāo)采用Wilcoxon秩和檢驗進行分析。所有統(tǒng)計均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

基線時，對照組與高和肽素組的組間copeptin水平差異顯著且有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而在體重、空腹全血血糖、早餐后2 h血糖、空腹血清三酰甘油、血清總膽固醇、血清低密度脂蛋白膽固醇、平均動脈壓、血清肌酐水平、年齡等指標(biāo)上結(jié)果相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

經(jīng)過調(diào)整生活方式（包括清淡飲食、適度有氧運動、保證充足良好睡眠、適度減輕工作壓力）及口服阿司匹林（拜耳制藥，100 mg qd）、瑞舒伐他汀（魯南制藥，10 mg qd）3個月后，兩組的自身前后比較：在空腹全血血糖、血清總膽固醇、血清低密度脂蛋白膽固醇指標(biāo)上，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。高和肽素組的早餐后2 h血糖、冠狀動脈CTA的狹窄程度積分較基線時明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。3個月后在 copeptin水平、冠狀動脈CTA的狹窄程度積分、早餐后2 h血糖指標(biāo)上，高和肽素組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且高和肽素組有5例新發(fā)冠心病，而對照組沒有。見表1。

表1 兩組間基線時和3個月后實驗室檢查和冠狀動脈CTA檢查比較

3 討 論

Copeptin與AVP同源，在體內(nèi)與后者等摩爾釋放，臨床上常用它來反應(yīng)體內(nèi) AVP的活性和水平［1］。在重癥感染、哮喘、休克等應(yīng)激狀況時，在有效循環(huán)血量不足及或血漿滲透壓明顯增高時，AVP／Copeptin系統(tǒng)活性可增高，這已經(jīng)得到公認(rèn)。近年來，又有新的研究不斷提示：AVP／Copeptin系統(tǒng)對代謝綜合征亦有影響，突出表現(xiàn)在對血糖和動脈粥樣硬化的影響上。并且在與對后者的影響及其相互關(guān)系的研究上，急性冠狀動脈綜合征（ACS）曾是研究的熱點。Reichlin等［7］發(fā)現(xiàn) ACS患者的copeptin水平較穩(wěn)定型心絞痛患者顯著升高，且在ACS的三種類型中，又以ST段抬高的心肌梗死（STEMI）患者的copeptin水平最高。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在急性心肌梗死（AMI）發(fā)生后，copeptin的升高可早于肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I的升高，可能在0～4 h內(nèi)即可升高，在5～7 d內(nèi)就可逐步下降［8］，即可能具有“超早期升高，中期下降”的特點，有望成為AMI新的早期標(biāo)志物之一。而LAMP研究［9］在對近千例的AMI患者進行的約1年的隨訪后也發(fā)現(xiàn)，因AMI死亡或繼發(fā)心力衰竭的患者血漿copeptin水平明顯升高，AMI患者的血清 copeptin水平與病死率呈正相關(guān)。

隨著的研究深入，近年來又有一些研究開始聚焦于copeptin在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中，在穩(wěn)定型冠心病中的作用。Dieplinger等［10］發(fā)現(xiàn)，在行PTCA或PCI后的患者中copeptin水平可明顯上升，認(rèn)為AVP系統(tǒng)在冠狀動脈粥樣硬化性病變中可被激活。Ede等［11］將62例可疑冠心病的受試者進行踏車運動試驗后，采用單光子發(fā)射計算機體層灌注閃爍掃描法（SPECT MPS）檢查心肌是否缺血，將受試者分為正常、可能缺血、明確缺血三組，發(fā)現(xiàn)運動試驗后明確缺血組的copeptin水平顯著高于另兩組，認(rèn)為測定copeptin可能有助于鑒別出MPS檢查的假陽性者，提高MPS診斷心肌缺血的準(zhǔn)確性。王曉艷等［12］也發(fā)現(xiàn)3支冠狀動脈病變或左主干病變患者的copeptin水平明顯高于1支和2支病變患者，copeptin水平與冠狀動脈造影Gensini積分呈正相關(guān)。這些研究結(jié)果都提示了AVP／Copeptin系統(tǒng)與斑塊負(fù)荷的嚴(yán)重程度、冠狀動脈病變支數(shù)、病變預(yù)后等皆有重要的相關(guān)性。

但上述這些研究還未成系統(tǒng)，有些團隊的深入研究還在繼續(xù)；橫斷面調(diào)查較多，多中心大樣本量的研究尚顯不足；部分研究結(jié)果之間還有互相抵牾之處。本研究在糖耐量減低的絕經(jīng)后女性中，前瞻性的觀察基線copeptin的高低對冠狀動脈粥樣硬化病變是否存在影響，從而對二者之間的關(guān)系做進一步探討。本研究有意的將基線時copeptin水平的兩組的界值差異拉大，以期待較大的基線值差異能使兩組間未來的血糖、冠狀動脈狹窄程度的差異亦更明顯。故本研究將對照組和高和肽素組的基線copeptin值范圍分別劃定在5 pmol／L以內(nèi)、20 pmol／L以上［13?14］。結(jié)果顯示：對照組和高和肽素組基線時copeptin差異顯著，兩組間的冠狀動脈CT狹窄積分及其他動脈粥樣硬化相關(guān)性指標(biāo)之間卻無明顯差異。3個月后，在copeptin水平、冠狀動脈CTA的狹窄程度積分、早餐后2 h血糖指標(biāo)上，高和肽素組明顯高于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異，且高和肽素組中新發(fā)的冠心病患者，對照組中沒有。這提示我們：雖然沒有吸煙、飲酒等傳統(tǒng)的危險因素，但在糖耐量減低的絕經(jīng)后婦女的危險因素的基礎(chǔ)上，高血漿copeptin水平很可能會進一步加重胰島素抵抗，促使冠狀動脈粥樣硬化病變發(fā)生、惡化和血糖的增高。在相對的短期內(nèi)（3個月），即可使冠狀動脈粥樣硬化明顯進展。而對血糖的影響，可能相對較慢，短期內(nèi)主要表現(xiàn)為使餐后血糖進一步增高，長期來說就有可能使空腹血糖也明顯增高。其可能的機理［15?16］包括：AVP／copeptin系統(tǒng)，可結(jié)合并激活心肌、冠狀動脈上的VlR受體，促進心肌細(xì)胞蛋白合成、成纖維細(xì)胞增殖，引起心肌肥厚、纖維化和心室重構(gòu)，并誘發(fā)冠狀動脈痙攣引起心肌缺血和刺激內(nèi)中膜的增殖，促進粥樣斑塊的形成；可激活外周動脈V1R受體，促使其收縮而加重心室后負(fù)荷的同時，通過與前述相似的機制，也可造成外周動脈的粥樣硬化病變的發(fā)生、進展；通過激活腎臟V2受體，增加其對水分的重吸收致心臟前負(fù)荷增加。但作為一個影響因素眾多，調(diào)控機制復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，AVP／copeptin系統(tǒng)和動脈粥樣硬化病變之間具體的相互關(guān)系，影響后者進程的具體機制，目前還不十分明晰，有待后續(xù)的基礎(chǔ)研究進一步去揭示。

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The impact of copeptin levels on coronary atherosclerotic lesions in postmenopausal women with impaired glucose tolerance

ZHANG Kai1，HU Wen?xing2，YIN Hui?ming3，YUAN Xiao?li4，LU Xin?zheng5，ZHAO Xian?xian6

（1.Department of Cardiology，Changhai Hospital of Second Military Medical University，Shanghai200001，China；Department of Cardiology，Sir Run Run Hospital affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing210000，Jiangsu，China；2.Department of Dermatology，Nanjing Clinical Medical College of Second Military Medical University/Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region，PLA，Nanjing210002，Jiangsu，China；3.Department of Respiratory Disease，Third Hospital of Huaihua City，Affiliated to Huaihua Medical College，Huaihua418000，Hunan，China；4.Department of Cadre Health Care，Nanjing Clinical Medical College of Second Military Medical University/Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region，PLA，Nanjing210002，Jiangsu，China；5.Department of Cardiology，Sir Run Run Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing210000，Jiangsu，China；6.Department of Cardiology，Changhai Hospital of Second Military Medical University，Shanghai200001，China）

Objective To observe the impact of copeptin levels on coronary atherosclerotic lesions in postmenopausal women with impaired glucose tolerance（IGT）. Methods 80 postmenopausal women（aged 56?59 years）with the onset of IGT （fasting blood glucose，i.e.FBG ≤ 6.2 mmol／L，7.8 mmol／L≤2?hour postprandial blood glucose，i.e.2hPBG≤9.4 mmol／L） were divided into control group （copeptin＜5 pmol／L）and high?copeptin group（copeptin＞20 pmol／L），according to serum copeptin levels at baseline，40 cases in each group.The discrepancy of coronary CTA stenosis scores were analyzed between the two groups at baseline and after 3?months follow?up. Results ①At baseline，the difference was statisti?cally significant in copeptin levels（P＜0.05），but not in weight，F(xiàn)BG，2hPBG，fasting serum triglyceride（TG），total serum cholesterol（TC）， serum low?density lipoprotein cholesterol（LDL?C），mean arterial pressure，serum creatinineand age between the two groups（P＞0.05）.②After 3?months therapeutic lifestyle adjustment as well as oral administration of aspirin（100 mg qd）and rosuvastain（10 mg qd），copeptin level，coronary CTA stenosis scores，and 2hPBG of high?copeptin group were sta?tistically significantly higher compared with control group respectively（P＜0.05）.Furthermore，some cases developed coronary heart disease（CHD）in high?copeptin group，while not in control group. Conclusion On the basis of the influence of the atherosclerotic risk factors of IGT and postmenopausal female，high plasma copeptin level will further promote the occurrence and deterioration of coro?nary atherosclerotic lesions.

Copeptin；arginine vasopressin（AVP）；Impaired glucose tolerance（IGT）；Menopause；female；Coronary ather?osclerosis

R587.1

A

1672?271X（2017）01?0025?05

10.3969／j.issn.1672?271X.2017.01.007

2016?09?30；

2016?11?21）

（本文編輯：葉華珍； 英文編輯：王建東）

1.200001 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心內(nèi)科（醫(yī)學(xué)博士研究生，現(xiàn)在南京醫(yī)科大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科工作）；2.210002 南京，第二軍醫(yī)大學(xué)金陵醫(yī)院（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院）皮膚科；3.418000 懷化，懷化醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校附屬懷化市第三人民醫(yī)院呼吸科；4.210002 南京，第二軍醫(yī)大學(xué)金陵醫(yī)院（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院）干部保健科；5.210000 南京，南京醫(yī)科大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科；6.200001 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院心內(nèi)科

趙仙先，E?mail：13601713431＠163.com

張 凱，胡文星，尹輝明，等.糖耐量減低的絕經(jīng)后女性的和肽素水平對冠狀動脈粥樣硬化的影響［J］.東南國防醫(yī)藥，2017，19（1）：25?29.