原發性進行性凍結步態的臨床及磁共振研究

李蒙燕 胡 蓉 余健敏

廣州市第一人民醫院神經科 廣州 510180

·論著·

原發性進行性凍結步態的臨床及磁共振研究

李蒙燕 胡 蓉 余健敏

廣州市第一人民醫院神經科 廣州 510180

目的 探討原發性進行性凍結步態(primary progressive freezing gait，PPFG)的臨床、診斷及MRI特點。方法 對已隨訪2～4 a的6例疑診PPFG老年患者的臨床資料進行分析總結。結果 6例患者年齡(78±1.2)歲，均以反復發作的下肢凍結步態為突出癥狀，癥狀逐年加重，病程中均伴有程度較輕的非運動癥狀，如焦慮、抑郁、大汗、便秘、尿頻、白天嗜睡，認知功能無影響；頭部MRI表現基本一致，提示不同程度的“腦室旁白質脫髓鞘改變、腦萎縮”；治療困難，大劑量的復方左旋多巴藥物治療效果欠佳，減量并加用司來吉蘭、DA受體激動劑、金剛烷胺或屈昔多巴不同組合聯合治療，顯示部分有效。結論 6例患者的臨床表現基本符合PPFG的診斷標準，但均伴有輕微的非運動癥狀，與既往文獻報道不符，頭部MRI改變一致，為該病病因的研究可能起提示作用，但最終診斷需要長期的隨訪觀察或病理檢查。

凍結步態；磁共振；非運動癥狀

原發性進行性凍結步態(primary progressive freezing gait，PPFG)目前國內報道較少，臨床認識不足，容易誤診。現將近年在我院神經科住院及運動障礙門診收集6例患者的臨床資料報告如下。

1 臨床資料

我科2010-12—2016-01接診6例患者，男4例，女2例；年齡76～85(78±1.2)歲；病程2.5～8 a；隨訪時間2～4 a。

所有患者給予詳細的神經系統體格檢查，包括智能、語言、眼球活動、四肢肌力、肌張力、反射、小腦系統、自主神經功能及UPDRS Ⅱ、Ⅲ運動部分評分，采用簡易精神狀態檢查(Mini-mental state examina-tion，MMSE)量表檢測認知功能，漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)和抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)檢查心理狀態。6例患者均接受頭顱MRA+SWI檢查。6例患者的一般情況、臨床表現及治療見表1。

2 結果

2．1 步態凍結 6例患者起初凍結步態均在起步時出現，轉彎時明顯。每次步態受阻持續數秒至3 min后恢復正常，受阻時間與病程、精神狀態、環境有關，當眼前出現障礙物，接近行走方向的目標、通過狹窄空間、橫過街道或分散注意力時出現凍結步態。病例3、4患者當身處醫院環境，會出現戲劇般的改變，凍結現象會明顯減輕。在整個病程中，6例患者上肢的靈活性正常，從椅子和床上站起無困難，在坐位和仰臥位時，下肢可模仿正常步態、騎自行車及連續跺腳等動作。

2．2 發作頻率 在發病初期，患者出現凍結步態頻率較低，數天內偶爾出現1次，而且時輕時重，隨著病情發展，凍結步態逐漸頻繁，每天均有發生，凍結更加嚴重，持續時間延長。

2．3 其他錐體外系癥狀和體征 除病例4患者發病2.5 a，開步后步態基本正常，其余患者均發病3 a以上，行走時軀干向前彎曲，上臂擺動差，病例1及病例3、5已出現反復向前跌倒，最終不同程度的輪椅代步。病例2患者以左手輕微靜止性震顫發病，長達8 a未見變化，后出現凍結步態，震顫的嚴重程度遠低于后者。其余患者無明顯的震顫和動作遲緩，無上視麻痹，全部患者面部表情自如，軀干及四肢肌張力基本正常或輕微升高，四肢的快速連續動作正常，無錐體束征。

表1 6例患者的病史、隨訪時間、主要癥狀及治療

2．4 其他伴隨癥狀 3例患者合并焦慮，3例抑郁，2例白天嗜睡，2例尿頻，1例便秘，1例出汗異常。全部患者認知功能均正常，MMSE平均27分，未出現視幻覺、位置性低血壓、嗅覺味覺減退等癥狀，均無快動眼睡眠行為異常癥狀。

2．5 頭部MRA檢查 6例患者均做頭部MRA檢查，所有患者截取在1.5T MRI橫軸面T2WI及血管成像。見圖1。

2．6 治療 6例患者在病程中均給予過高劑量的復方左旋多巴治療(左旋多巴+多巴絲肼最大750 mg)無效，之后根據病情減少復方左旋多巴用量，添加普拉克索、司來吉蘭、金剛烷胺不同組合治療，效果均不太理想，但病例3加用屈昔多巴0.1 g治療，tid，凍結現象有所改善，患者由原來完全無法行走改變到大部分時間能勉強開步，FOGQ評分(freezing of gait questionnaire)由原來的24分降至18分。

3 討論

凍結步態是一種非特異性癥狀，多見于中晚期帕金森病，亦見于血管性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、腦積水和某些腦微血管缺血病變。但部分患者僅表現為步態的凍結，且伴隨疾病的進展，無其他錐體外系、錐體系、小腦、自主神經功能損害的臨床表現，或僅伴輕微的其他神經系統異常表現。一些臨床學家把這種現象看作是一個獨立的臨床實體[1]。目前國際上雖報道較多，但對于這種臨床現象在臨床和病理方面無明確統一的定義，曾有14個名稱之多，多數作者認為用原發性進行性凍結步態的名稱描述這種臨床現象較恰當[1-2]。

文獻[1]描述該病多發于老年患者，凍結步態在突然啟動步伐、改變運動方式、轉移注意力、通過狹窄空間、眼前出現障礙物、轉彎或接近目標時出現，每次凍結持續數秒鐘至數分鐘不等，可反復發生，一旦打破凍結，患者可正常或接近正常行走，步基無改變。患者頭面部、上肢活動正常，上下樓梯步態正常，坐臥位時四肢活動與常人無異，可以自由翻身、坐起、站立、進食，言語及表情自如。患者行走時由于步態不穩，希望身體保持平衡，軀干往往前傾，雙上肢聯帶動作可以消失，呈外展狀，站立位可有運動遲緩，部分患者可伴運動性或姿勢性震顫，偶伴言語或輕度書寫方面的異常，病情呈進行性發展，在發病3 a后逐步出現姿勢不穩和跌倒，最終處于輪椅狀態。病程中不伴皮質、錐體系統、小腦、腦干、自主神經受累的癥狀和體征，神經系統體格檢查除凍結步態外無其他明確的陽性體征。本組6例患者運動癥狀基本符合該病的特點，除病例2以左上肢靜止性震顫起病外，其余均以步態緩慢凍結起病為主訴，但病例2在長達8 a的病程中，左上肢的震顫未見明顯加重。既往病例報道[3]多注重PPFG患者運動癥狀的描述，對非運動癥狀方面較少描述或認為本病不應伴隨自主神經功能缺損的癥狀和體征。但本組患者中發現病例1、3、4、6伴不同程度抑郁和焦慮障礙；病例2、3白天嗜睡；病例2、5尿頻，夜尿增多，病例3便秘及出汗異常。所有患者認知功能正常，否認有精神癥狀、嗅覺味覺的減退及快動眼睡眠行為異常。由于本病影響患者的行走功能，生活自理能力下降，且癥狀帶有一定的戲劇色彩，容易導致家人的誤解，患者與家人的親密關系受影響，這可能亦是患者出現情緒障礙的原因之一，但其他非運動癥狀是否肯定為該病的伴隨癥狀仍需大樣本資料的流行病學調查。

該病常規實驗室檢查通常無明顯異常。本組6例患者頭顱MRI檢查結果相似，均提示不同程度的腦室旁白質脫髓鞘改變，另頭部MRA結果提示，病例3及病例5合并顱內大動脈狹窄，而病例4、6顱內大動脈完全正常，其余患者的MRA有輕微的腦動脈硬化跡象，提示血管病變或腦白質神經纖維脫髓鞘、白質疏松可能為該病的基礎病因之一。但腦白質脫髓鞘改變并非本病所特有，其中病例1、2、3及6在第1次MRI檢查后3～6 a復查，與第1份MRI對比，腦室旁白質脫髓鞘改變并無很明顯的改變，反之，臨床上發現有此影像學改變未必出現類似的臨床癥狀，所以，兩者之間聯系仍需進一步證實。本組患者均無腿部僵硬，無延髓性麻痹，無錐體束征，僅為步態異常，無其他伴隨癥狀，而且認知功能檢查正常，故與傳統意義上的血管性帕金森綜合征不符。用I-loflupan示蹤劑行多巴胺轉運體單光子發射計算體層攝影(DAT-SPECT)檢查發現[2]，在紋狀體中放射性示蹤劑的顯示正常，從而提示在紋狀體多巴胺轉運體的密度是正常的，表明紋狀體突觸前的多巴胺能神經元是完整的。意大利Salsone等[4]運用心臟間碘芐胍(131I-MIBG)核素顯像閃爍顯像法研究27例患者，包括PPFG 7例，早期帕金森病(Parkisnon’s disease，PD)14例，進展型PD并凍結步態6例，健康對照18例，發現在健康對照組及PPFG患者心肌攝取131I-MIBG是正常的，與之相反，無論早期還是合并凍結步態的中晚期PD患者心肌攝取131I-MIBG都是顯著下降。該研究顯示，在PPFG患者不存在心臟去交感神經支配現象，提出PPFG與PD可能是不同的疾病。

圖1 6例患者頭部MRI+MRA成像結果 均提示不同程度的腦白質脫髓鞘改變，腦萎縮，雙側基底節、放射冠區多發腔隙性腦梗死，病例3合并左大腦中、后動脈狹窄，病例5合并雙大腦中動脈狹窄 A、B：病例1的2011年與2014年MRI對比；C、D：病例2的2009年與2015年MRI對比；E、F、G：病例3的2009年與2015年MRI+MRA對比；H：病例4的2016年MRI；I、J：病例5的MRI+MRA；K、L：病例6的2011與2016年MRI對比

凍結步態的發生機制至今仍未完全明確，Nieuwboer等[3]2013提出了有關凍結步態潛在發病機制的4種理論模型，分別為閾值模型、干擾模型、認知模型和解耦模型。由于凍結步態的臨床異質性，在不同的情況下，這4種模型之間存在不同程度的相互作用。上海華山醫院神經科林偉等[5]將30例原發性PD患者，分為凍結步態(FOG+)組(11例)和無凍結步態(FOG-)組(19例)，分別對2組進行腦11C-CFT-DAT顯像和臨床運動評分，顯像劑為11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷[2β-carbomethoxy-3β-(4-fluorophenyl)-(N-11Cmethyl)tropane，11C-CFT]，對顯像結果與臨床運動評分進行相關性分析，研究發現，在DAT顯像中并未發現FOG+組與FOG-組PD患者尾狀核的攝取值有顯著性差異，但FOG+組尾狀核的紋狀體不對稱指數(SAI)顯著增高；UPDRS運動評分與重側(受累嚴重肢體對側)尾狀核與前殼核比值呈正相關；NFOGQ(NEW-Freezing of Gait Questionnaire)評分與重側尾狀核SAI呈負相關；凍結步態與尾狀核SAI呈顯著負相關。認為雙側尾狀核不對稱性損害是導致PD患者凍結步態的重要原因，凍結步態可能是皮質-紋狀體-腦干-軀體通路中不對稱性損害的結果。

Factor等[6]對9例臨床診斷PPFG患者進行了6～16 a的隨訪，結果1例尸檢病理證實為蒼白球、黑質和丘腦下核變性(PNLD)，1例為路易體癡呆(DLB)，且2例患者死亡前均未表現出這些疾病的臨床特征，直至尸檢后診斷才得以糾正；4例發展為帕金森綜合征，其中3例為進行性核上性麻痹(PSP)(9～10 a后才出現眼球活動異常)，1例為皮質基底節變性(CBD，5 a后出現癡呆，手腳失用)；3例經10 a以上隨訪仍符合PPFG的診斷。因此，臨床上早期出現的單純凍結步態可能是某些運動障礙疾病的早期表現，隨著病情的發展患者可逐步表現出其他特征性癥狀。但凍結步態也可以在較長時間內(數年以上)始終是突出的，甚至唯一的癥狀，則支持臨床PPFG的診斷。所以，PPFG的最終診斷需要長期的隨訪甚至尸檢病理證實。這一點尤其值得臨床醫生重視，以減少相關臨床疾病的誤診。Williams等[7]對7例逐漸發生步態凍結患者進行病理檢查，結果6例病理診斷為PSP，1例為PD，PSP-tau蛋白病理技術對純粹的步態凍結臨床綜合征有很高的特異性。因此，認為純粹的步態凍結可能是PSP的臨床亞型。本組患者病程2.5～8 a，隨訪時間2～4 a，由于缺乏病理資料以及部分隨訪時間較短，這6例PPFG患者最終的診斷尚難以確定。

PPFG目前無明確的治療方案。報道稱單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)司來吉蘭和雷沙吉蘭對PD中的凍結步態和原發性凍結步態均有一定的效果。Zuniga等[1]報道，給予20 mg/d司來吉蘭口服，觀察4個月，PPFG患者的步態明顯改善，由原來輪椅代步持續改善至可以不需要任何輔助器械行走，偶爾出現運動凍結。Coria等[2]報道，口服1 mg/d雷沙吉蘭后，患者步態凍結的發生數量和持續時間呈戲劇性的降低，患者可以獨立行走，恢復室外活動的能力。暫時停用此藥會使步態迅速變壞，治療14個月后，患者仍能夠獨立行走。持續治療1 a后，腦灌注的SPECT顯示，治療前所有的低灌注的額葉、頂葉區域幾乎恢復正常的灌注水平，且治療前受累的皮質下的灰質團塊包括基底節及丘腦的灌注也有提高。另有證據表明，凍結步態的發生與患者腦內5-羥色胺和腎上腺素水平的下降相關，Francesca等[8]運用度洛西丁60 mg/d治療原發性凍結步態也取得一定的療效說明這一觀點。但到目前為止，有關凍結步態的治療僅限于個案報道，尚缺乏大型的藥物臨床試驗證實。非藥物方面，Robert等[9]利用腦深部電刺激術(deep brain stimulation，DBS)持續刺激PPFG患者的腦橋腳被蓋核(pedunculopontine nucleus，PPN)，觀察14個月，發現患者的步態及姿勢有明顯改善，停止刺激后癥狀再次恢復原狀，經18-F氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像術(18F-FDGPET)發現，該患者的小腦及腦干區域呈低代謝，但DBS術后，上述區域葡萄糖代謝可恢復正常。認為PPN也許可以作為PD、PPFG及其他中樞性步態障礙的患者DBS治療的靶點選擇。一項比較愛爾蘭舞蹈和標準的物理治療對帕金森病患者治療的Ⅱ期研究發現[10]，在凍結步態、平衡和運動的協調性方面，前者較后者有明顯的優越性。本組患者大都已使用過大劑量的復方左旋多巴，效果不理想，經減少復方左旋多巴的用量，加用DA受體激動劑、金剛烷胺、單胺氧化酶B抑制劑等不同組合，輔以物理訓練，其中司來吉蘭用至10 mg，qd，凍結步態改善不甚滿意，其中例3最后加用屈昔多巴0.1 g，bid，患者能由原來無法開步進步到能夠勉強開步。

總之，PPDF是獨立的疾病，還是其他神經系統變性疾病，病程中不同階段的表現，至今尚未成定論。本組患者伴不同類型的非運動癥狀，甚至還有自主神經功能的損害，提示PPDF可能并非單純影響步態，但這也可能是其他類型的神經系統變性疾病病程中的一部分，仍需更大樣本量長期觀察。該病的發病機制未明，神經影像及病理檢查的發展給該項研究帶來契機。在病因尚未明確的前提下，治療同樣處于摸索階段，該病發病率不高，但由于影響患者行走，直接導致生活質量明顯下降，另患者坐位時活動基本自如，貌似“詐病”，容易引起該病的誤診和患者家屬的不理解，導致家庭不穩定因素出現。因此，PPDF更深入的研究值得關注。

[2] Coria F，Cozar-Santiago Mdel P．Rasagiline improves freezing in a patient with primary progressive freezing gait[J]．Mov Disord，2008，23(3)：449-451．

[3] Nieuwboer A，Giladi N．Characterizing freezing of gait in Parkinson's disease：models of an episodic phenomenon[J]．Mov Disord，2013，28(11)：1 509-1 519．

[4] Salsone M，Bagnato A，Novellino F，et al．Cardiac MIBG scintigraphy in Primary Progressive Freezing Gait[J]．Parkinsonism Relat Disord，2009，15(5)：365-369．

[5] 林偉，鄔劍軍，郭思思，等．凍結步態的帕金森病患者多巴胺轉運體正電子發射斷層顯像研究[J]．中國臨床神經科學，2015，23(3)：268-273．

[6] Factor SA，Higgins DS，Qian J．Primary progressive fr-eezing gait：a syndrome with many causes[J]．Neuro-logy，2006，66(3)：411-414．

[7] Williams DR，Holton JL，Strand K，et al．Pure akinesia with gait freezing：a third clinical phenotype of progre-ssive supranuclear palsy[J]．Mov Disord，2007，22(15)：2 235-2 241．

[8] Morgante F，Fasano A．Improvement with duloxetine in primary progressive freezing gait[J]．Neurology，2010，75(23)：2 130-2 132．

[9] Wilcox RA，Cole MH，Wong D，et al．Pedunculopontine nucleus deep brain stimulation produces sustained improvement in primary progressive freezing of gait[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2011，82(11)：1 256-1 259．

[10] Volpe D，Signorini M，Marchetto A，et al．A comparison of Irish set dancing and exercises for people with Parkinson's disease：a phase Ⅱ feasibility study[J]．BMC Geriatr，2013，13：54．

(收稿2016-10-17)

Clinical study of MRI features on primary progressive freezing gait

Li Mengyan，Hu Rong，Yu Jianmin

Department of Neurology，the First People’s Hospital of Guangzhou，Guangzhou 510180，China

Objective To explore the clinical characteristics，diagnosis and MRI features of primary progressive freezing gait(PPFG)．Methods The clinical data of six patients with suspected PPFG who had been followed up for 2 to 4 years were analyzed in detail．Results The age of included patients was(78.5±1.2)years．Recurrent freezing gait was the prominent symptom and worsened year by year．Other positive signs of non-motor symptoms，such as anxiety，depression，sweating，constipation，pollakisuria and somnolence，were involved in disease process．With accordant manifestations，brain MRI showed different degrees of demyelinating in the white matter of ventricle and encephalanalosis．Patients did not respond to large doses of compound levodopa．However，some combination therapy with selegiline，DA agonists，amantadine or droxidopa was effective．Conclusion The clinical manifestations of 6 patients conform to diagnostic criteria of PPFG，but manifestations with slight non-motor symptoms are out of accord with other reports．The imaging of MRI has similar performance，which may improve the study of disease etiology．However，to make a final diagnosis of PPFG，long-term follow-up observation or pathological examination would be necessary．

Freezing gait；MRI；Non-motor syndrome

R741 445.2

A

1673-5110(2017)08-0001-04