小劑量替羅非班與雙抗治療進展性腦卒中的療效對比及安全性評價

王 升 劉 夢 鄭遠征 方敬獻(通訊作者)

河南南陽市第一人民醫院神經內一科 南陽 473000

小劑量替羅非班與雙抗治療進展性腦卒中的療效對比及安全性評價

王 升 劉 夢 鄭遠征 方敬獻(通訊作者)

河南南陽市第一人民醫院神經內一科 南陽 473000

目的 對比替羅非班和雙抗治療進展性腦卒中的療效，并評價其臨床安全性。方法 選取2015-07—2016-10我院神經內科確診的60例急性進展性腦梗死患者，且1周內病情進展，神經功能缺損較前加重。其中28例采用小劑量替羅非班治療后接受雙抗治療為實驗組，32例僅接受雙抗治療為對照組。治療3 d、7 d后，比較2組NIHSS評分、BI指數、血小板計數、各項出凝血指標及出血等并發癥。結果 治療3 d后2組NIHSS評分差異有統計學意義(P<0.05)，BI指數差異無統計學意義(P>0.05)；治療7 d后2組間NIHSS評分及BI指數差異有統計學意義(P<0.05)。結論 替羅非班治療進展性腦卒中的療效顯著，安全性良好，可提高患者預后質量。

替羅非班；進展性腦卒中；阿司匹林；氯吡格雷

進展性腦卒中(progressive ischemic stroke，PIS)是急性腦梗死中常見而嚴重的臨床亞型[1-2]，指發生缺血性腦卒中后，引起的神經功能缺損癥狀在起病后6 h～1周內進行性加重的臨床過程。大多在動脈粥樣硬化基礎上發生，血小板聚集是動脈粥樣硬化的始動因素和血栓形成的核心環節，目前循證醫學證實抗血小板聚集是防治缺血性腦血管病進展最有效的治療手段之一[3]。

替羅非班是一種酪氨酸非肽類小分子衍生物，與阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物作用機制不同，為一種可逆性非肽類血小板表面糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過作用于血小板 GPⅡb /Ⅲa 受體，可競爭性抑制纖維蛋白原和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結合，抑制血小板聚集、延長出血時間、阻礙血栓形成，抑制血小板聚集的最后通路，有效抑制血小板聚集，而發揮抗血栓作用。對各種刺激因素誘發的血小板聚集都有效，是目前作用最快、選擇性最高的血小板抑制劑，已廣泛應用于急性冠脈綜合征治療上[4-6]，目前已成為治療進展性腦卒中臨床研究的熱點。本研究通過觀察60例進展性腦卒中患者應用不同治療手段后，對比替羅非班和雙抗治療進展性腦卒中的療效，并評價小劑量替羅非班的臨床安全性。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2015-07—2016-10首次就診于南陽市第一人民醫院神經內一科的急性進展性腦梗死患者60例。實驗組男17例，女11例，年齡(63.4±10.5)歲。對照組男18例，女14例，年齡(62.5±11.2)歲。2組性別、年齡等比較差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1．1．1 納入標準：①發病時間<24 h；②均符合中華醫學會急性腦卒中診斷標準[7]；③經頭顱CT或MRI檢查確診有明確梗死部位；④未進行溶栓治療；⑤發病后1周內病情繼續進展，神經功能缺損較前加重；⑥患者及家屬均知情同意。

1．1．2 排除標準：①年齡<18歲或>80歲；②有出血性疾病及傾向、血液疾病者；③近1個月內有外傷或手術者；④近1周內使用抗凝藥物治療者；⑤嚴重心功能、肝腎功能不全者及嚴重意識障礙者；⑥對替羅非班藥物過敏者；⑦妊娠、哺乳期、月經期婦女；⑧合并糖尿病或近期血糖升高者；⑨收縮壓>180 mmHg和(或)舒張壓>110 mmHg，嚴重的高血壓患者；⑩試驗過程中出現嚴重出血并發癥，如內臟器官出血等，則退出試驗。

1．2 方法

1．2．1 實驗組：病情進展后接受一般治療及替羅非班(武漢遠大制藥集團有限公司生產，商品名：欣維寧)治療的患者共28例，給予5 mg替羅非班以0.05 μg·kg-1· min-1持續微量泵泵入，共72 h，之后繼續給予阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司生產，規格：100 mg)100 mg聯合氯吡格雷(賽諾菲安萬特制藥有限公司生產，規格：75 mg)75 mg雙抗治療及一般治療。1．2．2 對照組：病情進展后給予一般治療及阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司生產，規格：100 mg)100 mg聯合氯吡格雷(賽諾菲安萬特制藥有限公司生產，規格：75 mg)75 mg雙抗的患者共32例。

1．3 評定指標 (1)神經功能評定：治療前、治療3 d、7 d后進行NIHSS評分、BI指數；(2)實驗組治療前及治療后24 h各檢測血小板聚集率、血小板計數、纖維蛋白原、出凝血指標1次；(3)出血并發癥。

2 結果

2．1 2組治療前、治療3 d、7 d NIHSS評分、BI指數比較 2組治療前NIHSS評分和BI評分比較差異無統計學意義(t=0.81，P>0.05)，治療3 d后2組NIHSS評分差異有統計學意義(t=2.21，P<0.05)，BI指數差異無統計學意義(t=1.45，P>0.05)；治療7 d后2組NIHSS評分及BI指數比較差異有統計學意義(t1=3.74，P<0.05；t2=2.65，P<0.05)。見表1、表2。

表1 2組治療前、治療3 d、7 d NIHSS評分比較 (±s，分)

注：與對照組治療3 d比較，aP<0.05；與對照組治療7 d比較，bP<0.05

表2 2組治療前、治療3 d、7 d BI指數比較 (±s，d)

注：與對照組治療3 d比較，cP>0.05；與對照組治療7 d比較，dP<0.05

2．2 實驗組治療前后血小板功能比較 實驗組治療前血小板聚集率為(67.7±17.5)%，治療24 h后為 (32.1±13.4)%，差異有統計學意義(t=6.04，P<0.05)；治療前血小板計數(231.7±31.3)×109/L，治療24 h后(216.2±27.7)×109/L，差異無統計學意義(t=1.25，P>0.05)，用藥前后出凝血指標差異無統計學意義(t=1.27，P>0.05)。

2．3 2組并發癥比較 2治療期間均未出現嚴重出血并發癥，實驗組牙齦出血1例，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

目前，針對進展性腦卒中的病因研究較多，但大多病因復雜，機制不明，部分研究發現[8]，高血壓、高血脂、2型糖尿病、高纖維蛋白原、動脈粥樣硬化斑塊、反復發作的TIA 等均與進展性腦梗死相關；另有研究[9-11]表明，長期高血糖水平能夠增加血黏度，促進纖維蛋白原水平升高，引起細小動脈血管狹窄、閉塞，導致腦灌注量減少，促使腦梗死進展。目前，針對進展性腦梗死的治療，原則上主要是在超早期、急性期控制和降低血黏度，同時擴張腦血管，減輕腦缺血及水腫，抑制腦細胞的過氧化作用，從而促進受損神經功能盡快恢復，均以改善癥狀及預后，降低病殘率，提高生活質量為目的[12]，尚無其他特效的治療及預防方法。

替羅非班通過阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結合，抑制血小板聚集的最后通路，有更強的阻斷血小板聚集能力[4]。研究[13-14]顯示，在治療進展性卒中時，替羅非班具有一定療效。但對于替羅非班與雙抗治療進展性卒中的臨床療效的對比尚無報道。

本研究發現，治療3 d后實驗組NIHSS評分較對照組顯著降低(P<0.05)，BI指數無明顯變化(P>0.05)；治療7 d后實驗組NIHSS評分及BI指數均較對照組明顯改善(P<0.05)；說明替羅非班與阿司匹林聯合氯吡格雷治療相比，可顯著改善進展性腦卒中患者的神經功能缺損癥狀，提高日常生活能力。

血小板聚集率是反映血小板活性的常用指標，在應用替羅非班治療后，實驗組血小板凝聚率在治療24 h后顯著降低(P<0.05)，而血小板計數、出凝血各項指標則無明顯變化(P>0.05)，表明應用替羅非班治療后可抑制進展性腦卒中患者的血小板活化及凝聚，有助于防止血栓再形成。而其血小板計數及出凝血各項指標均無明顯變化，研究過程中僅1例出現輕度出血患，提示替羅非班治療進展性腦卒中安全性與雙抗治療相當。

但本研究仍有一定缺陷及局限性，收集病例數不足，可能存在一定誤差，同時，因試驗器材缺乏，不能有效檢測血小板黏附性、血小板CD62p表達水平等相關指標，需在后期試驗中進一步擴大樣本量及檢測指標。因替羅非班藥物說明書上未明確提示可應用于進展性腦卒中，故需向患者及家屬詳細告知，嚴密監測安全性指標。

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(收稿2016-10-19)

Comparison between small dose of tirofiban and aspirin combined with clopidogrel in the treatment of progressive stroke in terms of efficacy and safety

Wang Sheng，Liu Meng，Zheng Yuanzheng，Fang Jingxian

Department of Neurology，the First People’s Hospital of Nanyang，Nanyang 473000，China

Objective To compare the clinical efficacy between tirofiban and aspirin combined with clopidogrel in treatment of progressive stroke and to evaluate their safety．Methods We selected 60 patients with acute stroke from July 2015 to October 2016，whose condition developed into progressive stroke within one week and neurological deficit scores were aggravated．28 cases who initially received small dose of tirofiban and later received aspirin combined with clopidogrel were selected as study group，while other 32 cases merely treated with aspirin plus clopidogrel were selected as control group．Three and seven days after treatment，NIHSS scores，BI index，platelet count，coagulation indicators，bleeding and other complications were compared between two groups．Results Three days after treatment，the NIHSS scores of two groups showed significant difference(P<0.05)，while BI index showed no difference(P>0.05)．Seven days after treatment，both NIHSS scores and BI index between two groups were significantly different(P<0.05)．Conclusion Small dose of triofiban has a promising effect on treating progressive stroke with good security，which can improve patients’ prognosis．

Tirofiban；Progressive stroke；Aspirin；Clopidogrel

R743.3

A

1673-5110(2017)08-0023-03