托吡酯抗癲癇治療對糖代謝的影響

石文芳

河南駐馬店市中心醫院急診科 駐馬店 463000

托吡酯抗癲癇治療對糖代謝的影響

石文芳

河南駐馬店市中心醫院急診科 駐馬店 463000

目的 觀察癲癇患者服用托吡酯后血糖、胰島素、胰島素抵抗指數等變化，評估托吡酯對于抗癲癇治療的臨床意義及局限性。方法 回顧性分析2014-06—2016-05我院神經內科門診及住院的78例癲癇患者臨床資料，隨機分成2組，托吡酯組40例給予托吡酯治療，丙戊酸鈉組38例給予常規的丙戊酸鈉治療，分別于治療前和治療后3個月、6個月檢測2組糖代謝指標差異及不良反應發生情況。結果 2組治療后體質量、胰島素、IR、瘦素及脂聯素比較差異有統計學意義(P<0.05)。托吡酯不良反應發生率為12.5%，顯著低于丙戊酸鈉組的23.7%，差異有統計學意義(P<0.05)。 結論 (1)癲癇患者葡萄糖代謝存在異常，抗癲癇藥物對癲癇患者糖代謝存在影響；(2)托吡酯與丙戌酸鈉均會導致癲癇患者糖代謝指標出現不同程度的下降或升高，故兩種藥物是否可作為理想藥物尚待進一步研究，建議臨床合理選用抗癲癇藥物，盡可能減少藥物不良反應。

癲癇；托吡酯；糖代謝；血糖；胰島素

癲癇屬大腦皮質異常放電引起的綜合征[1]。癲癇可在任何年齡段發病，據報道其臨床總發病率為7.0‰，尤以兒童和老年人群發病率最高[2]。癲癇具有典型的長期反復發作性特點，需要長期服用藥物控制病情發作。有報道認為，抗癲癇藥物與糖代謝異常等有一定的關聯性，至于其中的原因及作用機制還不清楚[3]。本文以糖代謝變化為研究視角，分析服用抗癲癇藥物托吡酯對治療癲癇的臨床療效及局限，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 納入標準 參照1981年國際抗癲癇聯盟協會關于典型分類及1989年關于癲癇綜合征的分類標準：(1)病情首次發作且未給予抗癲癇治療；(2)未服用過可能影響糖代謝藥物；(3)無糖代謝異常疾病史；(4)遵醫囑性尚可，能自然進食或按規律服藥；(5)經MRI或CT檢查證實無大腦損傷。排除標準：(1)合并糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病、垂體疾病、顱腦損傷、腎功能不全等；(2)性發育異常；(3)有煙酒嗜好。所有患者試驗及分組均獲得知情同意，并簽署知情同意書。1．2 研究方法 將78例癲癇患者隨機分成托吡酯組40例和丙戊酸鈉組38例。托吡酯組男20例，女20例；年齡18～48(29.6±3.6)歲；癲癇發作類型：全身性發作19例，部分性癲癇發作14例，其他綜合征7例。丙戊酸鈉組男21例，女17例；年齡19～47(28.9±3.5)歲；癲癇發作類型：全身性發作20例，部分性癲癇發作12例，其他綜合征6例。2組年齡、性別，癲癇發作類型等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．3 治療方法 丙戊酸鈉組采用丙戊酸鈉(湖南省湘中制藥有限公司生產，國藥準字：H43020874；規格：0.2 g×100 片)治療。初始劑量5～10 mg/(kg·d)，每天分2～3 次口服，之后每周遞增 5～10 mg/(kg·d)，至能控制發作為止，單日最大量≤ 30 mg/(kg·d)。托吡酯組采用托吡酯(商品名：妥泰，西安楊森制藥有限公司生產，國藥準字：H20020555，規格：25 mg×60 片)治療，初始劑量 50 mg ，晚間口服，持續 1 周，隨后每周增加劑量 50～100 mg，分 2 次服用，并根據病情改善情況酌情調整，以200 mg 為最低劑量。

1．4 評價指標 (1)分別于治療前和治療后3個月、6個月，計算體重指數(BMI)，采集空腹靜脈血3 mL測量糖代謝指標，包括血糖、胰島素、胰島素抵抗、脂聯素及血清瘦素等。其中胰島素抵抗指數(IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。(2)記錄藥物不良反應，包括乏力、胃腸道癥狀、嗜睡、體質量增加等。

2 結果

2．1 2組體質量比較 托吡酯組治療后3個月、6個月體質量持續下降，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)。丙戊酸鈉組治療后3個月、6個月體質量先升后降，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)。托吡酯組體質量均低于丙戊酸鈉組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前和治療后3個月、6個月體質量變化比較 (kg，±s)

2．2 2組血糖、胰島素、胰島素抵抗指數比較 與治療前相比，2組治療后3個月和6個月血糖水平均呈總體下降趨勢(P<0.05)，組間比較無顯著性差異(P>0.05)；2組治療后3個月和6個月胰島素水平均出現不同程度上升，托吡酯組高于丙戊酸鈉組(P<0.05)；治療后3個月和6個月托吡酯組HomaIR水平出現下降，而丙戊酸鈉組則持續升高，差異具有統計學意義(P<0.05)；治療后3個月和6個月托吡酯組脂聯素水平表現為持續升高，相反丙戊酸鈉組則表現為穩中下降，差異有統計學意義(P<0.05)；血清瘦素指標上托吡酯組治療后3月和6個月呈持續下滑，丙戊酸鈉組則呈連續上升，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血糖、胰島素、胰島素抵抗指數、脂聯素指標比較 (±s)

注：與丙戊酸鈉組比較，*P<0.05

2．3 不良反應 托吡酯組胃腸道癥狀2例，體質量增加2例，嗜睡1例，不良反應發生率12.5%；丙戊酸鈉組體質量增加3例，嗜睡2例，胃腸道反應2例，乏力2例，不良反應發生率23.7%。2組不良反應發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

3．1 癲癇與葡萄糖代謝的相關性研究 文獻報道，70%～80%的原發性癲癇屬于顳葉癲癇，其中80%的顳葉癲癇病灶分布在顳葉海馬，因此常說的癲癇又稱海馬癲癇[4]。分析海馬癲癇的病理，發現其與膠質增生有直接關系。部分癲癇患者術后病理活檢證實其病灶存在較為明顯的膠質增生現象，局部神經元缺失。由此預設性推導當腦部健康神經元受抑制、活力下降，從而導致葡萄糖代謝減低時，會在PET(正電子發射計算機斷層掃描)腦顯像上顯示出低代謝狀態。跟進性研究表明，多數顳葉癲癇患者可在顳葉部位發現局限性葡萄糖代謝減低或升高的病灶[5]。有研究從EEG、MR診斷一致性角度評價癲癇患者PET準確性，認為葡萄糖代謝異常的特異性檢查，結合EEG、MR檢查基本可作為定位致癇灶的檢查方法。不過也有報道認為，相比于MRI，PET在檢測葡萄糖代謝異常方面的靈敏度和精確度要更高。

3．2 抗癲癇藥物的作用機制分析 目前，大部分抗癲癇藥物作用機制大體相似，主要表現有以下幾點：(1)通過抑制大、小腦皮層及海馬神經的鈣質內流，以保護大腦的神經元；(2)選擇性阻斷對腦電壓有依賴的鈣離子通道，以減少腦內神經元群癇樣發作時放電的持續時間及點位數目；(3)拮抗谷氨酸、紅藻氨酸受體，以降低神經元興奮度；(4)增強γ-氨基丁酸介導的神經抑制功效。托吡酯(妥泰)屬于新型抗癲癇藥物，廣泛應用于各種部分性發作、全身性發作癲癇以及難治性癲癇的單藥或添加治療[6]。托吡酯治療癲癇的作用機制大體與上述描述基本一致，且該藥本身藥代動力學良好，吸收和利用度高，對控制患者糖代謝異常有一定的效果，與丙戊酸鈉一起成為目前治療癲癇的主流藥物之一。

3．3 托吡酯、丙戊酸鈉對癲癇患者體質量、糖代謝的影響 目前，尚不清楚托吡酯對改變癲癇患者體質量的作用機制，臨床應用發現，托吡酯會導致成人患者體質量降低，而丙戊酸鈉則相反，會導致患者體質量增加[7]。本文表1顯示，托吡酯組治療后3個月、6個月體質量持續下降，與治療前比較差異明顯(P<0.05)，而丙戊酸鈉組則表現為先升后降，總體體質量高于托吡酯組(P<0.05)，與王馨[7]報道相符。

血糖、胰島素、脂聯素、瘦素等是反映和評估糖代謝的主要參考指標，目前越來越多的研究開始轉向抗癲癇藥物對癲癇患者糖代謝指標的影響分析，以糖代謝指標變化來評估藥物療效及安全性[8]。胰島素是反映血糖、蛋白質及脂肪代謝性的核心指標，胰島素抵抗(IR)則是評價胰島素濃度變化的重要分析指標，對評估病理生理變化極具參考意義，脂聯素主要用于評估機體對胰島素抵抗性，瘦素的作用則是向中樞神經反饋營養狀況及脂肪含量，由此指導患者是否該調整能量攝入，加強能量消耗。

結合國內外相關文獻及本文研究結果，發現托吡酯、丙戊酸鈉可改變癲癇患者糖代謝，且與體質量有一定的內在關系。糖代謝是維持能量均衡的重要因素，有報道對2型糖尿病或肥胖患者使用托吡酯，發現其能夠大大提高骨骼肌、脂肪組織對胰島素的敏感性，降低血糖，減輕胰島素抵抗。本文表2可以看出，托吡酯組治療后3個月、6個月胰島素抵抗指數持續下降，與上述報道相符，原因可能是胰島素敏感性增強所致，但丙戊酸鈉組卻呈相反的上升趨勢，胰島素水平也同樣隨之上升，反映出丙戊酸鈉對于癲癇患者胰島素抵抗指數、胰島素的影響尚有不確定性。另外，從脂聯素和瘦素指標上看，托吡酯組與丙戊酸鈉組均呈完全相反的走向，原因本質上仍與體質量變化有一定的關聯性，體質量變化會反映到脂聯素和瘦素水平變化上，其中原因及遠期影響仍需進一步研究。體質量增加、胃腸道反應、嗜睡等被認為抗癲癇藥物的常見不良反應，本文托吡酯組為12.5%，顯著低于丙戊酸鈉組的23.7%(P<0.05)，說明托吡酯安全性更高，不過由于樣本量及隨訪時間的問題，其遠期安全性仍待商榷。

綜上所述，托吡酯與丙戌酸鈉對癲癇患者糖代謝的影響有相反、分化性的差異，因此本文尚難以作出理想藥物的肯定性評價，建議臨床根據患者個體特點選擇合理的抗癲癇藥物，既能有效控制癥狀發作，同時減少藥物不良反應。

[1] 黃從剛，卞紅強，羅正利，等．左乙拉西坦和托吡酯治療癲癇療效和安全性的系統評價[J]．中華神經醫學雜志，2014，13(5)：499-503．

[2] 周銀娥，韓蘊麗．托吡酯對癲癇患兒體質量及糖脂代謝的影響[J]．廣西醫科大學學報，2013，30(3)：360-363．

[3] 張艷玲．托吡酯對癲癇患兒骨代謝的影響[J]．中國婦幼保健，2012，27(21)：3 369-3 371．

[4] 付志，黃圣明．托吡酯治療癲癇50例[J]．中國藥業，2012，21(1)：65-66．

[5] 梁碧彥，黃遠秋，鐘偉湘，等．托吡酯、卡馬西平與丙戊酸鈉治療外傷性癲癇的療效觀察[J]．中國醫院用藥評價與分析，2016，16(6)：758-759；760．

[6] 汪東良，彭維杰，張明，等．托吡酯對癲癇患者糖代謝的影響研究[J]．中國全科醫學，2013，16(3)：249-251．

[7] 王馨．托吡酯與左乙拉西坦單藥治療癲癇患兒的療效及安全性分析[J]．安徽醫藥，2014(6)：1 162-1 163；1164．

[8] 張薇．托吡酯聯合丙戊酸鈉治療兒童癲癇的有效性及安全性[J]．中國實用神經疾病雜志，2016，19(18)：6-8．

(收稿2016-12-16)

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