Graves病發(fā)病機制新進展①

鄭慧娟 魏 璠 魏軍平

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100053)

Graves病發(fā)病機制新進展①

鄭慧娟 魏 璠 魏軍平

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100053)

Graves病(Graves disease，GD)又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，是針對甲狀腺濾泡細胞膜上促甲狀腺激素受體(Thyroid stimulating hormone receptor, TSHR)產(chǎn)生的抗體(TRAb)所引起的一種自身免疫性疾病，是引起甲亢最常見的原因，每年發(fā)病率約為20～30/1 000 000，約有3%的女性和0.5%的男性患病，一般集中在30～60年齡段[1]。目前GD發(fā)病機制尚未完全闡明，近年來有大量關(guān)于表觀遺傳、環(huán)境和免疫學(xué)因素在GD發(fā)病機制中的最新研究，證實免疫、環(huán)境、遺傳相互作用在GD發(fā)病中起著重要作用?，F(xiàn)對其作一綜述。

1 表觀遺傳調(diào)控

GD的發(fā)生具有明顯的家族聚集性，基因所致的自身免疫疾病占70%，提示遺傳因素在該疾病發(fā)生發(fā)展中的作用不可忽視[2]。表觀遺傳因素在基因和環(huán)境之間起調(diào)節(jié)作用，基因可通過環(huán)境作用而出現(xiàn)甲基化、乙?；⑷ヒ阴；?、組蛋白修飾或微小RNA(microRNA)的干擾參與GD的發(fā)生，可見表觀遺傳機制在GD的發(fā)病中扮演了重要角色[3，4]。與穩(wěn)定的基因序列相比，表觀遺傳是一個動態(tài)可逆的過程，因此探究表觀遺傳學(xué)在GD發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控，有望通過藥物進行干預(yù)，成為GD治療的一個重要突破口[5]。

1.1 DNA甲基化修飾 DNA甲基化是常見的表觀遺傳學(xué)修飾形式，是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase,DNMTs)催化下，將甲基轉(zhuǎn)移至CpG雙核苷酸序列的胞嘧啶區(qū)域調(diào)控基因表達，參與多種生物學(xué)過程如染色質(zhì)修飾、X染色體失活和基因組印跡。啟動子區(qū)域DNA甲基化與基因表達呈負相關(guān)，低甲基化狀態(tài)可致免疫細胞的異常增殖。遺傳基因多態(tài)性、環(huán)境等多種因素可導(dǎo)致DNA的甲基化狀態(tài)改變，最新研究顯示DNA甲基化異常、DNMTs基因多態(tài)性與GD密切相關(guān)。一項關(guān)于GD患者體內(nèi)DNA甲基化形式的研究，共識別了GD患者132個超甲基化區(qū)域和122個低甲基化區(qū)域，甲基化CpG結(jié)合蛋白2 和DNMT1蛋白表達水平明顯降低[6]。T細胞亞群的異常與GD發(fā)病密切相關(guān)，通過檢測GD患者T細胞亞型基因組中3 687個CpG區(qū)域，發(fā)現(xiàn)CD8+T細胞內(nèi)CpG區(qū)域多數(shù)處于低甲基化狀態(tài)，T細胞受體信號相關(guān)基因(CD247, LCK, ZAP70和3個CD3家族成員)高甲基化及TSHR位點的甲基化改變，進而影響基因的轉(zhuǎn)錄水平[7]。DNMTs是催化并維持DNA甲基化過程的一類酶，在生物體生長發(fā)育不同時期及不同細胞表達不同，DNMTs單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNPs)可導(dǎo)致甲基轉(zhuǎn)移酶構(gòu)型、功能異常，影響基因組DNA甲基化水平，參與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)DNMT3B和DNMT1基因可通過參與甲基化改變與GD的遺傳易感性相關(guān)[8]。

1.2 組蛋白修飾 組蛋白包括H1、H2、H3、H4和H5，組蛋白尾部可發(fā)生乙?；⒓谆?、磷酸化及泛素化等多種共價修飾，是基因表達和轉(zhuǎn)錄過程中的重要調(diào)控方式，這種共價修飾主要由組蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDACs)和組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(Histone acetyl transferases,HAT)催化。研究表明，在甲狀腺的自身免疫過程中，不但發(fā)生了DNA甲基化，組蛋白修飾也參與了GD的發(fā)病機制，GD患者T細胞受體信號轉(zhuǎn)錄基因H3K4me3 和 H3K27ac修飾水平降低，CD3家族基因呈現(xiàn)明顯的負相關(guān)，即甲基化水平增加而轉(zhuǎn)錄水平降低[7]。經(jīng)觀察GD患者外周血單核細胞(Peripheral blood mononuclear cell,PBMCs)組蛋白表達方式，發(fā)現(xiàn)組蛋白H4去乙?；斤@著下降，HDAC1和HDAC2蛋白mRNA表達水平明顯增加，且H4乙酰化程度與GD病情呈負相關(guān)。結(jié)果進一步證實了GD患者PBMCs組蛋白乙?；揎棻憩F(xiàn)異常[9]。研究為探索GD的發(fā)病機制提供了新思路，并為研究GD的表觀遺傳因素打下了基礎(chǔ)。

microRNA是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼小分子RNA，通過表觀遺傳修飾改變DNA甲基化、組蛋白修飾及染色質(zhì)重塑，介導(dǎo)基因表達和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。研究顯示，microRNAs參與表觀遺傳調(diào)控的免疫反應(yīng)，可作為自身免疫性疾病診斷的生物學(xué)標記和治療靶點[4,10]?？傊?，DNA甲基化、組蛋白修飾和microRNA作為一種重要的基因表達調(diào)控機制，在GD發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，深入研究表觀遺傳修飾在GD中的作用，有利于揭示GD的發(fā)病機制。

2 環(huán)境因素

大量研究表明遺傳和環(huán)境因素共同參與GD的發(fā)病，但是其機制尚不清楚。目前已確定與GD易感性有關(guān)的基因包括免疫調(diào)節(jié)基因人類白細胞抗原(Human leukocyte antigen-DR,HLA-DR)、趨化因子基因(IL8、RANTES、MIG、IP10、MCP1和IL16)、CD40、細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)、蛋白絡(luò)氨酸非受體型22(PTPN22)、CD25、FOXP3和甲狀腺特定基因TSHR和TG[11-14]。環(huán)境因素主要是指食物中碘(過量或缺乏)、維生素D、硒元素、藥物(IFN-α、胺碘酮)、感染(如丙型肝炎病毒)、吸煙、壓力、污染(如芳香烴)、輻射暴露等[15]。近年來全基因組關(guān)聯(lián)分析認為GD是基因-環(huán)境交互作用的復(fù)雜疾病，GD易感基因可能促使環(huán)境暴露在發(fā)病中的作用[16]。

微量元素攝入與GD的發(fā)生顯著相關(guān)，微量元素攝入與基因遺傳背景具有交互作用。甲狀腺內(nèi)含硒最高，與甲狀腺密切相關(guān)的硒蛋白包括谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase,GPX)和硫氧還蛋白還原酶(Thioredoxin reductase,TxnRd)等，在甲狀腺抗氧化系統(tǒng)和甲狀腺激素合成、活化及代謝中發(fā)揮重要作用，參與免疫調(diào)節(jié)而影響甲狀腺功能和機體免疫狀態(tài)[17，18]。硒缺乏狀態(tài)下，體內(nèi)堆積的H2O2可致甲狀腺組織破壞，使大量Tg和TPOAb釋放入血，引起自身免疫反應(yīng)，而攝入足夠的硒對甲狀腺功能至關(guān)重要[19]。一項硒治療自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune thyroid disease,AITD)的薈萃分析[20]顯示，硒治療后GD患者TRAb水平明顯下降[21]，且可能通過影響GPX1活性及TRAb作用來防治GD的復(fù)發(fā)[21]。碘化鈉轉(zhuǎn)運體(Sodium iodide symporter,NIS)對甲狀腺細胞攝取碘合成甲狀腺激素起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)硒可通過TxnRd活性增加大鼠甲狀腺細胞內(nèi)NIS蛋白活性，進而促進碘吸收和甲狀腺激素合成，從而在GD發(fā)病機制中起著重要作用[22]。維生素D(Vitamin D ,VD)是一重要的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子，VD及受體(VDR)表達異常與包括GD在內(nèi)的多種自身免疫性疾病相關(guān)[23]。近年來研究顯示VDR基因多態(tài)性與GD發(fā)病相關(guān)，VD通過與靶細胞結(jié)合調(diào)控結(jié)構(gòu)基因表達[24]。另有研究探討維生素D結(jié)合蛋白(Vitamin D binding protein, DBP)基因多態(tài)性與肥胖遺傳易感性關(guān)系，闡釋了DBP基因位點與吸煙狀態(tài)和體力活動等因素間存在著交互作用[25]。

病毒感染誘發(fā)的自身免疫性甲狀腺疾病可使部分易感人群引發(fā)甲狀腺局部的炎癥，一項體外實驗將乙肝病毒(HCV)感染人類甲狀腺細胞，HCV受體CD81表達于甲狀腺細胞，可結(jié)合HCV包膜蛋白E2，誘導(dǎo)細胞因子的產(chǎn)生引發(fā)甲狀腺的過度增殖[26]。另有研究顯示，腸道病毒也易累及甲狀腺引起自身免疫性反應(yīng)，這與機體易感性關(guān)系密切[27]。吸煙是GD致病的危險因素之一，全基因組分析證實吸煙與成人常染色體DNA甲基化特定CpG區(qū)域相關(guān)，揭示GD是基因與環(huán)境交互作用的結(jié)果，遺傳易感性對環(huán)境危險因素表現(xiàn)各異[28]。

3 免疫學(xué)機制研究

免疫反應(yīng)是GD發(fā)生、發(fā)展的核心因素。傳統(tǒng)研究認為體液和細胞機制單獨參與AITD的發(fā)病機制，而新的研究表明兩種免疫途徑之間相互作用共同致病，一些B、T細胞激活途徑通過抗原遞呈細胞(Antigen-presenting cells,APCs)和細胞因子，導(dǎo)致輔助T細胞(Helper T cells ,Th)和調(diào)節(jié)T細胞(regulatory T cell,Treg)的定向分化[29]。目前GD的免疫相關(guān)機制研究多集中在CD4+T淋巴細胞新亞群功能及其分泌的細胞因子功能的免疫調(diào)節(jié)等方面。

3.1 T細胞亞群失衡 人類CD4+T細胞識別甲狀腺自身抗原并與其受體相結(jié)合而被激活，從而產(chǎn)生各種黏附分子和細胞因子，并激活CD8+T淋巴細胞或B細胞，最終產(chǎn)生自身抗體[30]。研究表明Th1/Th2細胞比例失衡、紊亂的細胞因子作為細胞間的信號傳遞分子，通過多種途徑導(dǎo)致GD的發(fā)生發(fā)展[31]。李紅林等[32]研究細胞因子活性對GD致病的影響，結(jié)果表明IFN-γ、IL-6、IL-17、TGF-β1在初發(fā)GD患者血清中水平顯著高于對照組，且與FT3、FT4呈正相關(guān)，與TSH呈負相關(guān)，提示它們協(xié)同作用參與機體的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致甲狀腺功能改變，引起GD的發(fā)生。新近研究發(fā)現(xiàn)GD免疫病理中CD4+T細胞的新亞群Th17和Treg細胞在AITD的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[33]。Th17細胞數(shù)量及分泌的細胞因子影響GD的發(fā)病，與疾病嚴重程度相關(guān)；Treg細胞數(shù)量或功能改變，減弱對Th細胞的抑制，促使B淋巴細胞產(chǎn)生異質(zhì)性TRAb。有報道稱在GD患者的甲狀腺組織及外周血中發(fā)現(xiàn)Treg細胞增多，其功能缺陷是免疫失衡的主要原因，Bossowski等[34]觀察GD患者外周血中Th17/Treg細胞比例，發(fā)現(xiàn)患者內(nèi)CD4+IL17+/CD4+CD25+CD127-和CD4+IL17+/CD4+CD25+CD127-FoxP3+細胞與對照組相比明顯降低，且與TRAb正相關(guān)。上述的研究表明外周血中Th17/Treg細胞比例變化與抗甲狀腺抗體水平明顯相關(guān)，提示兩者比例失衡參與GD的發(fā)病機制?？梢娡ㄟ^對T淋巴細胞在GD發(fā)病機制中的作用研究，為GD的免疫學(xué)治療提供理論基礎(chǔ)。

3.2 其他免疫細胞 樹突狀細胞(Dendritic cells,DCs)作為APC能直接活化初始型T細胞，在T細胞免疫應(yīng)答或免疫耐受中發(fā)揮重要作用。在GD免疫應(yīng)答中DC為主要的APC，而免疫應(yīng)答改變或Treg缺陷均可導(dǎo)致GD的發(fā)生[35]。OX40/OX40L通路在抗原啟動T細胞和效應(yīng)T細胞中的發(fā)揮重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，GD患者外周血CD4+T細胞表達OX40/OX40L水平與TRAb相關(guān)，通過激活T細胞活化來促進CD4+T細胞的增殖和存活，OX40和OX40L形成一個功能性復(fù)合體促進OX40L向OX40的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致GD的發(fā)病[36]。濾泡輔助性T細胞(follicular helper T cells, Tfh)是一類新的效應(yīng)性CD4+T細胞亞群，主要分泌IL-21，對維持機體免疫平衡起重要作用。Tfh細胞表型OX40/OX40L是免疫應(yīng)答過程中一對重要的共刺激分子，屬TNF超家族成員，研究表明GD甲狀腺組織內(nèi)Tfhs和相關(guān)因子(IL-21、IL-21R、CXCR5和CXCL13)表達增加，GD患者甲狀腺組織CD4(+)T-/CD19(+)B 細胞內(nèi)存在Tfh和IL-21R，IL-21 mRNA的表達與血清中甲狀腺自身抗體和甲狀腺激素水平相關(guān)，且在TSAb刺激下IL-21促進cAMP釋放[37]。黃小慶等[38]探究IL-21調(diào)節(jié)外周血Treg細胞的表達在GD發(fā)病機制中的研究，表明了 IL-21通過抑制Treg細胞的分化及效應(yīng)分子IL-10的分泌，降低對效應(yīng)T細胞的抑制能力，從而參與了GD的發(fā)病過程。調(diào)節(jié)性B細胞(regulatory B cells, Bregs)主要通過分泌IL-10、TGF-β介導(dǎo)機體免疫耐受及抑制過度活化的免疫應(yīng)答，其功能失調(diào)可導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。目前國內(nèi)外已有研究顯示Bregs參與GD的免疫調(diào)節(jié)過程與GD的嚴重程度密切相關(guān)[39]，提示對Bregs的研究可進一步明確GD的發(fā)病機制，為尋找新的免疫干預(yù)手段提供理論依據(jù)。

4 總結(jié)與展望

GD是由遺傳與環(huán)境因素共同作用而引起的器官特異性自身免疫紊亂，碘攝入、性別、壓力、吸煙等GD發(fā)生發(fā)展相關(guān)的危險因素可以通過影響DNA甲基化和組蛋白修飾顯著增加GD的患病風(fēng)險。通過遺傳學(xué)、表觀遺傳修飾及環(huán)境因素之間的相互作用研究，有助于了解GD致病因素的發(fā)病機理。隨著研究的深入，希望學(xué)者進一步能夠重視基因表達改變與環(huán)境因素的相互作用及其對GD發(fā)生發(fā)展的影響，將為GD的防治提供新的思路和方法。

GD的發(fā)生以產(chǎn)生針對甲狀腺細胞表面TSHR的抗體TRAb為特征，TRAb與TSHR結(jié)合通過細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路導(dǎo)致甲狀腺細胞增殖，激素合成、分泌增加，該過程可能受到自噬機制的雙重調(diào)節(jié)。正常情況下自噬維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，在外界壓力下，細胞過度增殖或饑餓、氧化應(yīng)激等情況下自噬開啟保護機制，而自噬機制的受損可能與GD免疫紊亂過程密切相關(guān)。故研究自噬在GD甲狀腺細胞增殖過程中自噬機制變化，將有助于闡釋GD的病理生理機制。

[1] Burch HB,Cooper DS.Management of Graves disease:a review[J].JAMA,2015,314(23):2544-2554.

[2] Marinò M,Latrofa F,Menconi F,etal.Role of genetic and non-genetic factors in the etiology of Graves′disease[J].J Endocrinol Invest,2015,38(3):283-294.

[3] Lee HJ,Li CW,Hammerstad SS,etal.Immunogenetics of autoimmune thyroid diseases:A comprehensive review[J]. J Autoimmun,2015,64:82-90.

[4] Qin Q,Wang X,Yan N,etal.Aberrant expression of miRNA and mRNAs in lesioned tissues of Graves′disease[J]. Cell Physiol Biochem,2015,35(5):1934-1942.

[5] Tomer Y.Mechanisms of autoimmune thyroid diseases:from genetics to epigenetics[J].Annu Rev Pathol,2014,9(9):147-156.

[6] Cai TT,Muhali FS,Song RH,etal.Genome-wide DNA methylation analysis in Graves′ disease[J].Genomics,2015,105(4):204-210.

[7] Limbach M,Saare M,Tserel L,etal.Epigenetic profiling in CD4+and CD8+T cells from Graves′ disease patients reveals changes in genes associated with T cell receptor signaling[J].J Autoimmun,2015,67:46-56.

[8] Cai TT,Zhang J,Wang X,etal.Gene-gene and gene-sex epistatic interactions of DNMT1,DNMT3A and DNMT3B in autoimmune thyroid disease[J].Endocr J,2016,63(7):643-653.

[9] Yan N,Zhou JZ,Zhang JA,etal. Histone hypoacetylation and increased histone deacetylases in peripheral blood mononuclear cells from patients with Graves′disease[J].Mol Cell Endocrinol,2015,414(C):143-147.

[10] Inoue Y,Watanabe M,Inoue N,etal. Associations of single nucleotide polymorphisms in precursor-microRNA (miR)-125a and the expression of mature miR-125a with the development and prognosis of autoimmune thyroid diseases[J].Clin Exp Immunol,2014,178(2):229-235.

[11] Qian W,Xu K,Jia W,etal.Association between TSHR gene polymorphism and the risk of Graves′disease:a meta-analysis[J]. J Biomed Res,2015,30：1-10.

[12] Bufalo NE,Santos RBD,Marcello MA,etal. TSHR,intronic polymorphisms (rs179247 and rs12885526) and their role in the susceptibility of the Brazilian population to Graves′disease and Graves′ophthalmopathy[J].J Endocrinol Invest,2015,38(5):1-7.

[13] Akahane M,Watanabe M,Inoue N,etal.Association of the polymorphisms of chemokine genes,with the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases[J]. Autoimmunity,2016，49(5):312-319.

[14] Lombardi A,Menconi F,Greenberg D,etal.Dissecting the genetic susceptibility to graves′disease in a cohort of patients of italian origin[J].Front Endocrinol,2016,7(21)：1-7.

[15] Wiersinga WM.Clinical relevance of environmental factors in the pathogenesis of autoimmune thyroid disease[J]. Endocrinol Metab,2016,31(2):213-222.

[16] 胡卓清,陳曉銘,武 革.Graves病全基因組關(guān)聯(lián)分析的研究現(xiàn)狀[J].廣東醫(yī)學(xué),2014,35(20):3262-3264.

[17] Lacka K,Szeliga A.Significance of selenium in thyroid physiology and pathology[J]. Pol Merkur Lekarski,2015,38(228):348-353.

[18] Calissendorff J,Mikulski E,Larsen EH,etal.A prospective investigation of graves′disease and selenium:thyroid hormones,auto-antibodies and self-rated symptoms[J]. Eur Thyroid J,2015,4(2):93-98.

[19] 劉德珍，陸衛(wèi)平.硒與自身免疫性甲狀腺炎的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥,2015,55(1)：104-106.

[20] 房 方，衛(wèi)紅艷，王坤玲，等.硒治療自身免疫性甲狀腺疾病的薈萃分析[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志,2016,36(4):247-252.

[21] Wang L,Wang B,Chen S,etal. Effect of selenium supplementation on recurrent hyperthyroidism caused by graves′ disease: a prospective pilot study[J]. Horm Metab Res,2016,48(9):559-564.

[22] Leoni SG,Sastre-Perona A,Del VA,etal.Selenium increases thyroid-stimulating hormone-induced sodium/iodide symporter expression through thioredoxin/apurinic/apyrimidinic endonuclease 1-dependent regulation of paired Box 8 binding activity[J]. Antioxid Redox Signal,2016,24(15):855-866.

[23] Zhang H,Liang L,Xie Z.Low Vitamin D status is associated with increased thyrotropin-receptor antibody titer in graves disease[J]. Endocr Pract,2015,21(3):258-263.

[24] 龍 雄,吳文飛,胡卓清,等.維生素D受體基因多態(tài)性與Graves病易感性的關(guān)系[J]. 中國老年學(xué)雜志,2015(12):3254-3256.

[25] 王高帥.維生素D結(jié)合蛋白基因多態(tài)性與肥胖易感性的關(guān)系[D].鄭州大學(xué),2015.

[26] Blackard JT,Kong L,Huber AK,etal.Hepatitis C virus infection of a thyroid cell line:implications for pathogenesis of hepatitis C virus and thyroiditis[J].Thyroid,2013,23(7):863-870.

[27] Hammerstad SS,Tauriainen S,Hy?ty H,etal.Detection of enterovirus in the thyroid tissue of patients with graves′ disease [J].J Med Virol,2013,85(3):512-518.

[28] Klebaner D,Huang Y,Qin H,etal. X chromosome-wide analysis identifies DNA methylation sites influenced by cigarette smoking[J]. Clinical Epigenetics,2016,8(1):561-561.

[29] Ana Maria Ramos-Leví,Mónica Marazuela.Pathogenesis of thyroid autoimmune disease: the role of cellular mechanisms[J].Endocrinol Nutr,2016,pii: S1575-0922(16)30046-8.

[30] Kristensen B.Regulatory B and T cell responses in patients with autoimmune thyroid disease and healthy controls[J]. Dan Med J,2016,63(2),pii: B5177.

[31] Eshaghkhani Y,Sanati MH,Nakhjavani M,etal.Disturbed Th1 and Th2 balance in patients with Graves′Disease[J].Minerva Endocrinol,2016,41(1):28-36.

[32] 李紅林,高美華,鄭云會,等.細胞因子IFN-γ、IL-6、IL-17和TGF-β1在Graves病發(fā)病中的作用[J].中國免疫學(xué)雜志,2015,31(2):253-256.

[33] González-Amaro R,Marazuela M.T regulatory (Treg) and T helper 17 (Th17) lymphocytes in thyroid autoimmunity[J].Endocrine,2015,52(1):1-9.

[35] Purnamasari D,Soewondo P,Djauzi S.Dendritic cells in graves′ disease[J]. Acta Med Indones,2015,47(1):61-69.

[36] Wang Q,Shi BM,Xie F.Enhancement of CD4(+) T cell response and survival via coexpressed OX40/OX40L in Graves′ disease[J].Mol Cell Endocrinol,2016，430:115-124.

[37] Jin Z,Meng R,Hua Z,etal.Elevated follicular helper T Cells and expression of IL-21 in thyroid tissues are involved in the pathogenesis of Graves′ disease[J]. Immunol Res,2015,62(2):163-174.

[38] 黃小慶,劉 純.IL-21調(diào)節(jié)外周血中Treg細胞的表達在Graves病發(fā)病機制中的研究[J].中國免疫學(xué)雜志,2016,32(6)：853-862.

[39] Kristensen B,Hegedüs L,Lundy S K,etal.Characterization of regulatory B cells in graves′disease and hashimoto′s thyroiditis[J].PLos One,2015,10(5):e0127949.

[收稿2016-08-24 修回2016-10-21]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.04.030

①本文受國家自然科學(xué)基金資助(81573961)。

鄭慧娟(1990年-)，女，在讀博士，主要從事甲狀腺疾病的基礎(chǔ)研究，E-mail：345835708@qq.com。

及指導(dǎo)教師：魏軍平(1966年-)，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事甲狀腺疾病、糖尿病等內(nèi)分泌代謝疾病的基礎(chǔ)和臨床研究，E-mail：weijunping@126.com。

R593.2

A

1000-484X(2017)04-0621-04