腸道菌群調控炎癥微環境在結腸癌中的作用及機制研究進展①

花 蕾 敬兆飛 靳家揚 王 晶 時小燕

(河南大學藥學院,開封475000)

腸道菌群調控炎癥微環境在結腸癌中的作用及機制研究進展①

花 蕾 敬兆飛②靳家揚③王 晶④時小燕

(河南大學藥學院,開封475000)

近幾年大量研究表明腸道菌群失調與結腸癌(Colon cancer)發生發展有著密切聯系。正常機體結腸中寄生的大量微生物，參與結腸內環境穩態的維持，然而一旦這種穩態遭到破壞，會導致腸道菌群失調，進而誘發結腸癌的發生。但是其中的機制并不是很清楚，現已報道的主要有：誘發慢性炎癥，合成生物毒素阻礙腸上皮細胞周期調節，產生有毒代謝產物，激活致癌化合物例如雜環胺等。研究認為人體腸道菌群紊亂情況下某些代謝成分通過與受體結合、刺激炎癥因子分泌，與其他變化一起，引起炎癥反應，最終導致結腸癌的發生。本文就腸道微生物調控炎癥微環境的產生以及在結腸癌發生發展中的作用和機制進行綜述。

1 結腸癌

結腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一。據世界衛生組織統計，結腸癌的發病率在男性常見腫瘤中排第三位，在女性常見腫瘤中排第二位，每年都有超過一百萬的新發病例，并且每年死亡人數高達60多萬，是死亡率位居第三位的癌癥[1]。隨著生活質量提升，肉類食物和高能量飲食的攝入增加，近幾年我國結腸癌的患病率增加明顯[2]，嚴重影響國民健康與生活質量。

1.1 結腸癌的發病因素 研究認為結腸癌是遺傳、環境等各種致癌因素造成的癌相關基因的變異所引起的。不當的飲食習慣、肥胖、缺乏體育鍛煉、精神壓力加大、睡眠不足、吸煙、喝酒、人口老齡化等因素以及表觀遺傳學的調節引起腸道菌群改變，誘發腸道炎性微環境，長期的炎性環境導致結腸癌的發生發展(圖1)[3,4]。

1.2 結腸癌與炎癥的關系 研究表明慢性炎癥與腫瘤發展的高風險有關，通過產生突變，抑制凋亡或刺激血管新生和細胞增殖引發腫瘤[5,6]。炎癥削弱了胃腸道器官的功能，導致了腹部疼痛，持續性腹瀉，痙攣，體重減輕，直腸出血和疲勞等，導致機體缺乏免疫力，增加患結腸癌的風險[7]。研究表明腸道微生物群作為維持腸道內環境穩態的重要參與者，與結腸癌的發生發展存在密切關系，該領域的研究已引起越來越多學者的關注。本文就腸道微生物與炎癥，以及其在結腸癌發生發展中的作用機制進行綜述。以期待今后通過調控腸道微生物，改善腸道炎性微環境用于臨床結腸癌的治療提供新的思路。

2 腸道菌群

人體的胃腸道菌群構成了一個復雜的微生態系統，從而維持正常機體胃腸道環境的穩態。胃腸道微生物群主要是由細菌組成，但也寄生有少量病毒、真菌以及原生動物等。胃腸道中寄居有數量龐大且種類繁多的微生物，菌群定植于腸道黏膜表面，與宿主形成有機統一的整體[8]。腸道菌分為益生菌，有害菌和中性菌。目前經過高通量測序技術檢測出人體腸道菌群主要有7大門組成：厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門、疣微球菌門、藍藻菌門。其中厚壁菌門和擬桿菌門是腸道菌群的優勢菌群，數量占胃腸道菌群的 90%左右[9,10]。

圖1 結腸癌誘因與微生物炎癥軸相互作用模式圖[4]Fig.1 Colon cancer inducement and microbial-inflamm-ation axis interaction pattern[4]

在健康個體中，腸道微生物群和宿主共生，通過消化機體難消化的碳水化合物來提供短鏈脂肪酸，從而保護上皮細胞免受損傷，調節新陳代謝，合成維生素和必需氨基酸，生物轉化膽汁酸，引起腸運動，促進腸血管生成并能適當的刺激免疫系統[11,12]。另外，腸道微生物通過生產抗菌化合物，阻礙致病細菌的入侵，從而保護腸上皮屏障免受致病菌的侵害，防止細菌過快生長，降低宿主的腸道感染率[13,14]。

2.1 腸道菌群對炎癥的影響 菌群失調誘發人體腸道菌群代謝成分紊亂，致病菌的有毒代謝產物通過與受體結合、刺激炎癥因子分泌，與其他變化一起，引起腸道炎癥反應，最終導致結腸癌。在結腸癌的研究中，涉及到炎癥的多個方面，包括炎性因子的分泌，免疫細胞的發育以及相關信號通路的激活[15,16]。

Dionne等[17]對腸活檢組織的研究發現，在細菌的刺激下，TNF-α、IL-1分泌增加。超抗原金黃色葡萄球菌產生的腸毒素A(Staphylococcal enterotoxins A,SEA)和腸毒素B(Staphylococcal enterotoxins B,SEB)，可明顯刺激TNF-α分泌，SEB刺激能力更強[18]。實驗觀察發現，細菌刺激下也可以產生IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)，該抗炎因子只在正常腸上皮組織中分泌[19]。在正常情況下，腸道菌群既可以刺激產生炎性因子，也可以產生抗炎因子，從而達到平衡，維持穩態，一旦腸道出現病變或菌群紊亂，平衡被打破，菌群刺激產生的炎性因子增多，進而誘發炎癥。

腸道菌群也會影響一些免疫細胞的發育。脆弱擬桿菌是一種革蘭氏陰性菌，能夠通過促進Treg細胞功能進而影響黏膜T細胞穩態的腸道菌。野生的SPF級小鼠腸道中脆弱擬桿菌的數量極少，當用2,4,6-三硝基苯磺酸灌腸后可誘導小鼠發生結腸炎，而移植脆弱擬桿菌后的小鼠則不發生結腸炎，脆弱擬桿菌的移植后能誘導Foxp3+Treg細胞分泌抑炎因子IL-10，當阻斷Foxp3+Treg細胞的發育或IL-10的產生，移植脆弱擬桿菌后的小鼠也會發生結腸炎[20]。這表明脆弱擬桿菌是通過促進Treg細胞的發育和功能來調節腸道類的炎癥。腸道菌群對Th17細胞的發育具有調控作用，Th17細胞能夠分泌IL-17和IL-21等，能夠預防腸道感染，也能促進腸道炎癥反應。在不含有Th17細胞的無菌(Germ free,GF)小鼠體內移植普通小鼠的完整腸道菌群后，GF小鼠腸道組織內就會產生Th17細胞[21]。人體腸道黏膜固有層在沒有炎癥的正常情況下，就含有豐富的Th17細胞[22]。這表明腸道菌群促進了Th17細胞的發育。

腸道防止病原體入侵機制除先天免疫和特異性免疫外，還依靠模式識別受體機制，即PRRs機制。人體內的Toll-like受體(TLRs)是PRRs體系中的一個重要受體，主要分布在先天免疫細胞上，如樹突細胞、巨噬細胞，腸上皮細胞也分布有TLRs，從而保護腸道免受病原體的入侵[23]。腸道中的一些菌群可以產生內毒素脂多糖，能夠與TLRs結合，激活NF-κB通路。NF-κB通路活化能產生促炎細胞因子產物如IL-6，它能促進腸上皮細胞存活和增殖，從而引起結腸癌，尤其在大腸炎相關癌癥中表現明顯。TNF-α和COX-2高表達于腸道炎癥性疾病和結腸癌腺瘤中，NF-κB通路通過調節基因編碼來實現調控它們的表達[24-26]。TNF-α又能夠促進NF-κB信號通路活化，從而形成一個正反饋通路來促進細胞增殖和存活。COX-2能促進前列腺素類的生成，進而通過多種機制影響結腸炎癥狀態和腫瘤進展。其他具有基因毒性的先天免疫成分例如活性氮和活性氧，通過使增殖的上皮細胞中的突變不斷地增加，從而促進結腸癌的發展。除了先天免疫系統，系統免疫中調節性T細胞也能影響炎癥，從而促進炎癥相關的結腸癌的發展。這些細胞的功能和發展受微生物和微生物產物的影響，尤其依賴于炎癥和腫瘤微環境中的微生物。

2.2 腸道菌群對結腸癌的影響 腸道菌群既可抑制又可促進結腸癌的發生，這主要和具體的菌群種類有關。研究發現益生菌例如乳酸桿菌(lactobaci-llus)、雙歧桿菌(bifidobacterium)等可抑制結腸癌的發生。乳酸桿菌能夠誘導產生多種細胞因子，包括IL-12、TNF-α等[27]。乳酸桿菌已知的生理作用有：阻止病原菌對腸道的入侵和定植，維持腸道微生態平衡，預防和抑制腫瘤發生，增強機體免疫力，促進消化，降低膽固醇，抑制內毒素產生，延緩衰老和抗輻射等。雙歧桿菌是腸道中數量最多的益生菌，實驗證明雙歧桿菌通過下調bcl-2表達，增強大腸癌凋亡調控基因bax的表達，從而誘導癌細胞凋亡，阻止結腸癌發生。另外，其表面的脂磷酸壁作為Toll樣受體的配體，能夠激活天然免疫反應，能夠誘導腫瘤細胞發生凋亡，具有抗腫瘤作用[28]。

與益生菌相對，有害菌是能夠使宿主致病的細菌的總稱。現階段研究較明確的引起結腸癌發生的腸道菌有：鏈球菌(streptococcus)、糞腸球菌(ente-rococcus faecalis)、產腸毒素的擬桿菌(enteroto-xigenic bacteroides fragilis)等(見表1)。Abdulamir等[29]發現，鏈球菌感染小鼠后，菌體過表達鞭毛蛋白，有利于該菌在腫瘤組織中定植，且該菌促進小鼠腸道上皮細胞的炎癥相關信號通路高表達，包括環氧合酶-2(COX-2)的高表達，引發腸道炎癥。通過高通量測序技術，對結腸癌患者和正常人的糞便樣本和腸腔微生物進行分析比較，發現與健康人相比，結腸癌患者的排泄物中消化鏈球菌數量增多[30-33]。Wang 等[34]通過動物實驗證實了某些糞腸球菌可產生超氧陰離子，從而誘導結腸癌發生。實驗組用可以產生超氧陰離子的糞腸球菌感染IL-10敲除小鼠，對照組用不產生超氧陰離子的糞腸球菌感染IL-10 敲除小鼠。實驗組小鼠表現為腸道炎癥、DNA損傷和出現結腸癌。對照組小鼠只引起腸炎，未現腫瘤。研究表明，糞腸球菌誘發結腸癌是通過誘導黏膜巨噬細胞產生一種可擴散的致染色體斷裂劑(如 4-羥基-2-壬烯，4-hydroxynon-2-enal)，通過旁觀者效應介導 DNA 損傷。某些腸道菌群通過直接或間接的方式引起腸道上皮細胞發生基因突變，從而引起結腸癌的發生發展。例如，脆弱擬桿菌可以分泌一種脆弱擬桿菌毒素，能夠引起結腸上皮細胞 DNA 的損傷，通過激活結腸上皮Wnt、NF-κB、Stat3等信號通路，引起腸道上皮的炎癥反應，從而促進結腸癌的形成。

2.3 腸道菌群通過影響炎癥微環境導致結腸癌發生 腸道微生物失衡導致條件性致病作用，黏液滲透性增高，引起細菌遷移，激活先天免疫系統[35]，從而引起炎性細胞分泌大量的炎性因子并同時與細菌的有毒代謝產物一起構成腸道炎癥微環境。長期反復的腸道炎癥，容易誘發腸上皮細胞產生突變，發生惡性增殖，引發腫瘤。目前，關于腸道菌群促進炎癥導致結腸癌發生的研究有兩種學說：Alpha-Bug 學說和 driver-passenger 學說。

Alpha-Bug模型以腸毒素脆弱類桿菌(enteroto-xigenic bacteroides fragilis,ETBF)為例， ETBF在結腸黏膜表面定植，分泌脆弱類桿菌毒素(BFT)，改變結腸上皮細胞結構和黏膜免疫功能，最終導致結腸癌形成。研究發現，BFT的作用機制是能夠快速改變結腸上皮細胞的結構和功能，包括破壞腫瘤抑制蛋白、E-鈣黏著蛋白和鈣黏蛋白-E，這些蛋白分子有抑制結腸腫瘤形成的作用[36,37]。鈣黏蛋白-E的分解增加了結腸上皮細胞的通透性，這是腫瘤發展階段的開端。由于細胞因子的釋放，BFT能激活轉錄因子NF-κB，促進結腸上皮細胞合成和分泌炎癥細胞因子。Alpha-Bug 學說認為 ETBF 直接導致結腸黏膜的癌前病變，改變黏膜免疫功能和其他腸道菌群的結構可以進一步促進結腸癌的發生。

Driver-passenger模型認為driver細菌是潛在引發腫瘤產生的腸道細菌，而passenger 則是先前在腸管中已經存在的細菌。首先，腸道driver細菌導致結腸上皮細胞DNA損傷，這是結腸癌起始階段，其次，誘導腸道微環境改變，passenger具有競爭優勢，在結腸癌中超越driver的作用，在數量上超過driver，driver可能在腫瘤中消失。Driver-passenger 學說認為首先由于 driver 細菌在結腸黏膜的定植，導致黏膜的持續炎癥反應，通過促進結腸上皮細胞的增殖和產生 DNA 損傷物質，導致結腸黏膜的癌前病變。隨著 DNA損傷物質的積累，使得結腸上皮細胞變異，從而由腺瘤樣變進展為腺癌樣變。益生菌能否抑制結腸腫瘤組織， passenger 細菌能否促進結腸腫瘤組織的進展，需要進一步研究證實。總之，driver 細菌和 passenger 細菌與結腸腫瘤組織有不同的聯系，在結腸腫瘤的發生發展中有各自不同的作用。

3 改善腸道菌群與結腸癌治療

3.1 基礎研究的進展 結腸癌是一種嚴重危害人類健康的疾病，近年來，發病率很高并且趨于年輕化，已經成為當今影響人類健康的主要癌癥之一。研究表明長期服用益生菌有利于激活抗原遞呈細胞，加強其抗原遞呈能力和吞噬能力，提高NK細胞的腫瘤殺傷力。動物實驗發現，給結腸癌小鼠喂食干酪乳桿菌，能刺激其分泌IL-12 和 IFN-γ，提高NK細胞的細胞毒作用，減緩腫瘤生長速度，延長小鼠存活時間[38]。實驗證明，在腫瘤小鼠體內注射雙歧桿菌，經過一段時間的觀察發現，隨著雙歧桿菌的大量增殖，小鼠腫瘤體積逐漸變小[39]。銅綠假單胞菌制劑通過與腫瘤細胞特異結合，使腫瘤細胞去極化，上調環腺苷酸的表達等，能有效地治療乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌等。

表1 與結腸癌相關的常見腸道菌及其作用機制[4]

Tab.1 Intestinal bacteria of association with CRC and mechanism of action[4]

MicrobialnameNaturalreservoirEvidenceofassociationwithCRCEpidemiologyMicrobialenrichmenImmuneresponseMechanismofactionStreptococcusgallolyticusGastrointesinaltract+-+UnknownEntrococcusfaecalisGastrointesinaltract---ROS?mediatedDNAdamageColibactin?ProducingE coliGastrointesinaltract++-Toxin?mediatedDNAdamageEnteroto xigenicBacteroidesfragilisGastrointesinaltract++-Inflammationandimmune?cellinfiltration

3.2 臨床研究的進展 一般來說，腸道微生物群具有很好的耐藥性，利用這個特點可以很好地靶向運送治療藥物到靶點，例如在糖尿病患者中，將共生菌株設計成能允許運送促胰島素蛋白類分子，從而提高藥物治療的效率(圖2)[40]。研究發現肉毒桿菌可以治療癌癥，通過干擾神經遞質和腫瘤之間的相互作用來抑制腫瘤。糞菌移植作為近年來發展起來的新型治療結腸癌技術，越來越受到人們關注。糞菌移植是一種將健康個體的糞便懸液注入結腸癌患者腸道內的治療方法。健康個體的糞便主要含有乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、腸球菌等，以乳酸桿菌、雙歧桿菌為主。最近Anderson 等[41]應用糞便移植技術治療炎癥性腸病相關結腸癌，運用Meta分析研究發現63%的潰瘍性結腸炎患者病情得到緩解，76%的IBD患者胃腸道癥狀得到改善。當然糞菌移植的作用機制、安全性等還需進一步研究探索。

我們應該進一步加強基礎與臨床研究，全面認識人體腸道菌群對結腸癌的作用機制和菌群在腫瘤環境中的變化規律，這將為結腸癌的預防和治療提供重要線索和思路。

圖2 通過微生物治療的腫瘤免疫療法[42]Fig.2 Microbial treatment for tumor immunotherapy[42]

4 展望

隨著人們對腸道菌群在結腸癌的發生發展中作用機制的關注，改善腸道菌群被認為是治療結腸癌的一個新突破點。雖然微生態制劑能改善炎性微環境并對結腸癌的防治作用已經取得了一定的預期效果，然而益生菌防治結腸癌的具體作用機制，長期應用益生菌預防結腸癌發生是否有效以及益生菌的種類、最佳濃度、治療途徑和療程等都有待進一步研究，同時還需進一步研究益生菌在治療疾病時的確切療效及安全性等方面的問題。相信在未來，隨著腸道菌群調控炎性微環境的作用機制的面紗不斷揭開，利用其中新機制對結腸癌患者進行針對性的治療將呈現出更廣闊的前景。

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[收稿2016-11-03 修回2017-01-17]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.04.031

①本文受國家自然科學基金(81672368)和北京市自然科學基金(5162026)的資助。

花 蕾(1992年-)，女，碩士，主要從事腸道微環境與炎癥免疫方面的研究，E-mail:1009171346@qq.com。

及指導教師：王 晶(1980年-)，男，博士，副研究員，從事炎癥與免疫信號轉導機制研究，E-mail:JingW_Biomed@163.com。 時小燕(1975年-)，女，博士，副教授，碩士生導師，主要從事環境化合物致癌分子機制的研究，E-mail:shisheep@163.com。

R735.3+5

A

1000-484X(2017)04-0625-05

②福建醫科大學蛇毒研究所，福建350108。

③河北醫科大學，石家莊050017。

④軍事醫學科學院基礎醫學研究所免疫研究室，北京100850。