雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片的制備及體外釋放度的研究

劉思佼，王明旭

(西安交通大學，陜西西安 710061)

雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片的制備及體外釋放度的研究

劉思佼，王明旭

(西安交通大學，陜西西安 710061)

以HPMC K15M、HPMC K4M制備雙氯芬酸鈉親水凝膠骨架片，采用腸溶歐巴代進行包衣，并研究了腸溶緩釋片的體外釋放度。緩釋片處方為主藥∶HPMC K15M∶HPMC K4M∶MCC∶乳糖∶硬脂酸鎂=75∶50∶20∶115∶40∶3；包衣材料為12%的腸溶歐巴代水溶液，藥片增重3%～4%；體外釋放情況為2h：37.2%，6h：70.9%，12h：92.2%，對藥物的釋放情況進行擬合，符合一級方程。

雙氯酚酸鈉，緩釋片，腸溶片，體外釋放度

雙氯芬酸鈉為芳基乙酸類非甾體抗炎藥，廣泛應用于各類慢性骨關節疼痛[1]。與同類藥物相比，其鎮痛、消炎及解熱作用比吲哚美辛強2～2.5倍，比阿司匹林強26～50倍[2]，是一種新型的強效抗炎鎮痛藥。非甾體類抗炎藥最典型的不良反應為對胃腸道的損害[3]，其針對的主要病癥大都是一些需要長期服藥維持治療的慢性疾病，我們研究了市場上的緩釋片，發現其在胃內約有6%～20%的溶出，為了減小該藥物對胃的損害，充分發揮其療效，所以研究該藥物的腸溶緩釋片非常有必要。

1 儀器與試藥

儀器：單沖壓片機(DP/30，北京國藥龍立科技有限公司)；小型包衣機(BY300A型，上海黃浦藥檢儀器廠)；智能溶出試驗儀(RC8MD，天大天發科技有限公司)；智能片劑硬度儀(YD-20，天津大學無線電廠)；高效液相色譜儀(Dionex U3000 紫外檢測器)；色譜柱(Thermo Scientific C18 150×4.6mm 5μm)。

試藥：雙氯芬酸鈉對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號100334-200302)；雙氯芬酸鈉原料藥(安陽九州藥業有限責任公司，批號201503009)；HPMC K15M(美國陶氏公司)；HPMC K4M(上海卡樂康包衣技術有限公司，批號：20150726)；MCC(國藥集團化學試劑，批號：20160321)；乳糖(批準文號：蘇藥準字F10427702，鎮江市康富生物工程有限公司)；硬脂酸鎂(批準文號：皖藥準字F20120001，安徽藥輔有限責任公司)；PVP(上海藍季科技發展有限公司，批號：20150315)；腸溶歐巴代(上海卡樂康包衣技術有限公司，批號：20150324)；甲醇(色譜純)，乙醇、乙酸鈉為分析純。

2 實驗部分

2.1 雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片的制備

2.1.1 緩釋片的制備

主藥與輔料均過80目篩，稱取主藥75g，HPMC K15M 50g，HPMC K4M 20g，MCC 115g，乳糖40g于不銹鋼盆中，過80目篩混合4次，分3次向混勻的藥粉中加入5% PVP乙醇(80%)溶液150mL，20目篩制粒。60℃干燥3h，過20目篩整粒，加入3g硬脂酸鎂，總混，8kg～10kg壓片。

2.1.2 緩釋片的包衣

取緩釋片50片(15g)至小型包衣機中，轉速40r/min，溫度60℃，壓力為0.1MPa。噴入12%的腸溶歐巴代水溶液27mL，藥片增重3.3%。

2.2 體外釋放度測定方法學考察

2.2.1 色譜條件

色譜柱：Thermo Scientific C18150×4.6mm 5μm，流動相：pH 7.4磷酸鹽緩沖液-甲醇(35∶65)[4]，流速：0.8mL/min，檢測波長：281nm，進樣量：20μL。

2.2.2 線性

精密稱取雙氯芬酸鈉對照品12.25mg置50mL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，震蕩均勻，作為對照品儲備液(濃度為245.0μg/mL)。

吸取儲備液進行二級稀釋制備濃度為61.25μg/mL、30.625μg/mL、15.3125μg/mL、7.65625μg/mL的對照品溶液。分別吸取上述對照品溶液20μL注入色譜柱，HPLC測定，以濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標，得回歸方程：y=1.0171x-0.2112，R2=0.998。實驗結果表明雙氯芬酸鈉在7.65625μg/mL～245.0μg/mL范圍內有良好的線性關系。

2.2.3 精密度

依據2015版中國藥典四部精密度項下重復性試驗方法，取30.625μg/mL的對照品溶液，重復進樣8針，HPLC測定，樣品的平均濃度為30.320μg/mL，SD=0.139，RSD=0.0459%，符合2015版藥典要求。

2.2.4 準確度

依據2015版中國藥典四部準確度項下試驗方法，分別稱取6份3mg的雙氯芬酸鈉對照品于50mL容量瓶中，溶出介質稀釋至刻度。HPLC測定，回收率平均值為0.996726，RSD遠小于3%，符合2015版藥典要求。

2.2.5 穩定性

取雙氯芬酸鈉對照品(30.625μg/mL)，分別在0h、1h、2h、5h、10h、15h、20h、25h進樣，HPLC測定，樣品平均濃度為30.378μg/mL，SD=0.0546，RSD=0.1798%，說明雙氯芬酸鈉對照品溶液在0～25h內穩定。

3 結果與討論

3.1 釋放度的測定結果

依據2015版中國藥典四部0931溶出度與釋放度測定法項下腸溶制劑方法2進行實驗，測定結果見表1。

表1 雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片體外累積釋放情況(%)Table 1 Diclofenac Sodium enteric-coated sustained-release tablets in vitro release

續表1

時間/h樣品1樣品2樣品3樣品4樣品5樣品6均值456.356.457.156.557.257.056.7670.670.370.871.271.570.970.9881.381.680.981.581.480.881.21089.690.389.890.590.691.090.41292.392.691.592.491.792.592.2

實驗結果顯示：酸中未溶出，符合腸溶片的一般要求。包衣后的腸溶片溶出趨勢與素片相似，溶出延遲了約30min。對釋藥模型進行擬合[5]，符合一級方程：y=-0.218x+0.0056，R2=0.991。

3.2 處方的篩選

以EC、HPMC K15M、HPMC K4M為緩釋材料，制備了雙氯芬酸鈉不溶性骨架片和親水凝膠骨架片。制備工藝方面采用了干粉直壓和濕法制粒兩種方法，分別討論了不同處方下緩釋片的體外釋放情況，結果發現親水凝膠型骨架片藥物釋放更加完全，12h接近100%。干粉直壓的緩釋片藥物釋放較濕法制粒的緩釋片快，但相差不大。考慮到生產的可行性和環保型，最終確定最優方案為親水凝膠骨架片，濕法制粒。最優處方為主藥∶HPMC K15M∶HPMC K 4M∶MCC∶乳糖∶硬脂酸鎂為75∶50∶20∶115∶40∶3。

3.3 包衣工藝的篩選

采用丙烯酸樹脂Ⅱ號、Ⅲ號的混合液及腸溶歐巴代對緩釋片進行包衣，考察了不同轉速、不同溫度、不同包衣液用量對腸溶片的影響。兩種包衣液均能滿足腸溶包衣的要求，所得包衣片色澤均勻，表面光滑。但與丙烯酸樹脂混合包衣液相比，腸溶歐巴代顯示出包衣方面的優勢，配置方法簡單，包衣過程容易操作。而丙烯酸樹脂混合物配置較繁瑣，往往需要提前48h用無水乙醇浸泡，包衣過程中有粘片現象發生，所得包衣片總體外觀較歐巴代差。所以確定以歐巴代為腸溶衣膜材料，最佳包衣參數為：轉速 40r/min，溫度60℃，壓力0.1MPa，藥片增重3%～4%。

[1] 王曉明，秦凌浩.雙氯芬酸鈉-β-環糊精聚合物緩釋微球的制備與釋藥考察[N].醫藥導報，2014，33(2)：248-253.

[2] 劉曉輝.藥理學[M].上海：上海出版社，2001：321.

[3] 施文，王永銘，程能能，等.非甾體類抗炎藥不良反應研究進展[J].中國臨床藥理學雜質，2003，19(1)：57-62.

[4] 劉洪海，侯曉峰. HPLC法測定雙氯芬酸鈉緩釋片的含量[J].中國藥師，2006，9(8)：772.

[5] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2015年版四部[S].中國醫藥科技出版社，2015：369.

Study on Diclofenac Sodium Enteric-coated Sustained-release Tablets Preparation and in Vitro Release

LIU Si-jiao，WANG Ming-xu

(Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061，Shaanxi，China)

We use HPMC K15M&HPMC K4M to make preparation of Diclofenac Sodium hydrophlic gel matrix sustained-release tablets，the enteric material is Opadry. And study the in vitro dissolution rate of enteric-coated sustained-release tablets. The formulation of sustained release tablets is Drug∶HPMC K15M∶HPMC K4M∶MCC∶lactose∶=75∶50∶20∶115∶40∶3. The coating materials is 12% enteric Opadry aqueous solution，tablet weight increase of 3% to 4%；In vitro release of 2h：37.2%，6h：70.9%，12h：92.2%，fitting the release of the drug with the first-order equation.

diclofenac sodium，enteric-coated，sustained-release，in vitro release

王明旭，醫學博士，二級教授，西安交通大學博士研究生導師；E-mail：wangmx601@mail.xjtu.edu.cn；Tel：13991815026

R 927.2；TQ 460.4