1-（2,5-二甲氧基苯基）-2-氨基乙醇的合成進(jìn)展

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（天津民祥生物醫(yī)藥股份有限公司 天津 300350）

1-（2,5-二甲氧基苯基）-2-氨基乙醇的合成進(jìn)展

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鹽酸米多君是由奧地利Chemie Linz公司研制的一種前體藥，并經(jīng)酶促水解，代謝為藥理學(xué)上有活性物質(zhì)脫甘氨酸米多君。脫甘氨酸米多君選擇性地刺激外周a-腎上腺素能受體。此藥對(duì)心肌β-腎上腺素能受體無作用。其他作用基本相當(dāng)于其他似a-交感神經(jīng)藥的作用。在此藥的作用下，收縮壓均升高，并出現(xiàn)反射性心動(dòng)過緩。該藥已在德、美等歐洲國家上市。中國目前也有藥企的仿制藥在國內(nèi)上市。本文對(duì)鹽酸米多君中間體1-（2,5-二甲氧基苯基）-2-氨基乙醇1的合成方法進(jìn)行了綜述，以期為該藥物的合成及工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。

鹽酸米多君；1-（2,5-二甲氧基苯基）-2-氨基乙醇；合成

鹽酸米多君化學(xué)名稱為1-（2,5-二甲氧基苯基）-2-甘氨酰胺-乙醇TM，研究它的合成主要集中在研究1的合成。從1經(jīng)與氯乙酰氯縮合，疊氮化和還原得產(chǎn)品TM。

合成1已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道，以下綜述比較重要的幾種合成路線并進(jìn)行分析對(duì)比。

1.以2,5-二甲氧基苯甲醛為原料

(1)與硝基甲烷縮合、還原路線

此路線采用2,5-二甲氧基苯甲醛為原料與硝基甲烷縮合再經(jīng)過鈀碳?xì)浠€原得到1，此路線反應(yīng)步驟短，操作簡(jiǎn)單，收率高，且不使用對(duì)環(huán)境有害的溶劑以減少“三廢”，此方法缺點(diǎn)是氫化還原反應(yīng)溫度、壓力較高、反應(yīng)周期長及使用昂貴的催化劑等弊端。

(2)與氰化鉀加成還原路線

此路線采用2,5-二甲氧基苯甲醛為原料與氰化鉀反應(yīng)所得產(chǎn)物經(jīng)硼脘還原得到1，此方法缺點(diǎn)是使用的氰化鉀為劇毒品，不利勞動(dòng)保護(hù)且易造成環(huán)境污染，還原劑硼烷為劇毒品且易燃反應(yīng)操作難度大，此路線反應(yīng)副產(chǎn)物多，而且第一步反應(yīng)采用柱層析進(jìn)行分離，反應(yīng)總收率為34%，生產(chǎn)成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

2.以對(duì)苯二甲醚為原料

(1)Friedel-Crafts酰基化、疊氮化、還原路線

此路線采用對(duì)苯二甲醚為起始原料，經(jīng)Friedel-Crafts酰基化，疊氮化，最后還原得到1，此方法缺點(diǎn)是反應(yīng)使用疊氮鈉引入氨基，但是疊氮鈉在受撞擊時(shí)容易發(fā)生爆炸，其反應(yīng)廢水處理時(shí)也容易發(fā)生危險(xiǎn)，另外氫化鋰鋁還原操作條件復(fù)雜苛刻且氫化鋁鋰成本較高，工業(yè)化生產(chǎn)盡量不采用。

(2)Friedel-Crafts酰基化、胺化、還原路線

該路線采用對(duì)苯二甲醚為起始原料，經(jīng)Friedel-Crafts酰基化，胺化采用二芐胺引入氨基，然后使用硼氫化鉀還原羰基，再使用鈀碳催化氫化脫去芐基得到1，此方法缺點(diǎn)是反應(yīng)使用昂貴的鈀碳作為催化劑，原料成本較高，反應(yīng)路線較長，操作復(fù)雜，對(duì)設(shè)備要求較高，反應(yīng)產(chǎn)生大量“三廢”，不宜工業(yè)化生產(chǎn)。

3.溴代-2,5-二甲氧基苯乙酮為原料

(1)還原、環(huán)合、胺化路線

此路線采用溴代2,5-二甲氧基苯乙酮為原料經(jīng)硼氫化鈉還原、堿條件下環(huán)合、氨氣乙醇胺化制備得到1，此方法缺點(diǎn)是所需原料2,5-二甲氧基苯乙酮市場(chǎng)供應(yīng)量不大，如果大量采購需定制，該路線胺化選擇性不強(qiáng)，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生較多副產(chǎn)物且不易分離純化，產(chǎn)品收率較低，生產(chǎn)成本較高，并且“三廢”量較大不宜工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)胺化、還原路線

此路線采用溴代2,5-二甲氧基苯乙酮為原料經(jīng)與烏洛托品與鹽酸（或氫溴酸）反應(yīng)得到2,5-二甲氧基苯酰甲基胺鹽酸鹽、經(jīng)硼氫化鈉還原得到1，此方法缺點(diǎn)是每步反應(yīng)都使用大量溶劑且不能被回收利用，另外該路線反應(yīng)周期長，且總收率不高。

結(jié)論

綜上所述，鹽酸米多君中間體1的工業(yè)化線路研究逐步清晰，路線1．2使用的氰化鉀、硼烷等危險(xiǎn)原料，安全、勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)境保護(hù)存在很大問題，工業(yè)化生產(chǎn)將逐步淘汰。路線2．1使用疊氮鈉、氫化鋁鋰等原料其同樣存在安全、勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)境保護(hù)等問題，工業(yè)化生產(chǎn)盡量不采用。路線2．2步驟長，操作復(fù)雜，產(chǎn)生大量廢水，原料成本高。路線3．1反應(yīng)步驟長，副產(chǎn)物多，不易分離，產(chǎn)品收率低，生產(chǎn)成本較高，并且“三廢”量較大不宜工業(yè)化生產(chǎn)。路線3．2其原料溴代2,5-二甲氧基苯乙酮不易得，反應(yīng)溶劑量大，生產(chǎn)周期長，總收率不高。路線1．1的優(yōu)勢(shì)比較突出，反應(yīng)所需原料易得，工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，易操作，對(duì)環(huán)境污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)，但存在氫化還原反應(yīng)溫度、壓力較高、反應(yīng)周期長及使用昂貴的催化劑等弊端，未來應(yīng)研究降低還原溫度、縮短反應(yīng)周期、減少催化劑用量，使工業(yè)化生產(chǎn)工藝更完善成熟。

[1]孟慶玉,肖方青,劉旭桃,高云等.鹽酸米多君的合成[J].中國醫(yī)學(xué)雜志,2002,33(5):213-215.

[2]宋洪海,覃湘東,劉小東,牛子霞,郭心富等.鹽酸米多君中間體1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制備方法[P].中國專利,102060719,2011-05-28.

劉小東（1982～），男，天津民祥生物醫(yī)藥股份有限公司，研究方向：有機(jī)合成方向。

((責(zé)任編：李田田)

The Synthesis Development of 1-(2,5- Dimethoxyphenyl)-2- Amidogen Ethyl Alcohol

Liu Xiaodong

(Tianjin Minxiang Bio-medicine Limited Liability Company, Tianjin, 300350)

Midodrine hydrochloride is one kind of prodrug developed by Austria Chemie Linz company and after the enzymatic hydrolysis, it is metabolized to Midodrine Related Compound A. The Midodrine Related Compound A stimulates selectively peripheral a- adrenoceptor. This medicine has no function on myocardium β- adrenoceptor and its other functions is basically similar to the function of a-sympathetic nerve medicine. Under the function of this medicine, the systolic pressure increases with reflexive bradycardia. This medicine has already appeared on the markets of Germany, America etc., European countries. Currently, China also has the generic medicine of pharmaceutical company on domestic market. This paper, has summarized the synthesis method of the intermediate,1-(2,5- dimethoxyphenyl)-2- amidogen ethyl alcohol 1 of midodrine hydrochloride so that to provide reference of its synthesis and industrialized production.

midodrine hydrochloride；1-(2,5- dimethoxyphenyl)-2- amidogen ethyl alcohol；synthesis

T

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