抗癲癇藥物對卒中后癲癇患者血清同型半胱氨酸、葉酸、B族維生素水平的影響

鄒蓉，戴永萍，趙合慶

抗癲癇藥物對卒中后癲癇患者血清同型半胱氨酸、葉酸、B族維生素水平的影響

鄒蓉，戴永萍，趙合慶

目的 探討4種常用抗癲癇藥物(AEDs)對卒中后癲癇(PSE)患者血清同型半胱氨酸(Hcy)、葉酸、維生素B12、維生素B6水平的影響。方法 對規則口服AEDs 1年以上的194例PSE患者(AEDs治療組)及新診斷未服藥的40例PSE患者(對照組)進行血清Hcy、葉酸、維生素B12、維生素B6水平檢測。探討不同AEDs對患者上述指標的影響。結果 與對照組相比，AEDs治療組血清Hcy水平明顯增高，血清葉酸、維生素B12水平明顯降低(均P<0.05)。各組間血清維生素B6水平的差異無統計學意義。與單藥治療亞組比較，聯合用藥亞組血清Hcy水平明顯升高(P<0.05)。與對照組相比，采用丙戊酸鈉(VPA)、卡馬西平(CBZ)、奧卡西平(OXC)單藥治療的患者血清Hcy水平顯著增加，采用VPA、CBZ單藥治療的患者血清葉酸水平明顯降低，采用VPA單藥治療的患者血清維生素B12水平明顯降低(均P<0.05)。與對照組相比，采用VPA+CBZ、VPA+左乙拉西坦(LEV)、VPA+OXC、CBZ+LEV雙藥聯合治療及≥3種AEDs聯合治療的患者血清Hcy水平顯著增加，采用VPA+LEV、VPA+OXC、CBZ+LEV雙藥聯合治療及≥3種AEDs聯合治療的患者血清葉酸水平明顯降低，采用VPA+CBZ、VPA+OXC、CBZ+LEV雙藥聯合治療及≥3種AEDs聯合治療的患者血清維生素B12水平明顯降低(均P<0.05)。AEDs治療組高Hcy血癥(HHcy)發生率(36.6%)明顯高于對照組(20.0%)(χ2=4.085，P=0.043)。其中聯合用藥亞組HHcy發生率(47.6%)與對照組比較差異有統計學意義(χ2=6.950，P=0.008)；單藥治療亞組HHcy發生率(33.6%)與對照組比較差異無統計學意義。VPA、CBZ單藥治療的患者HHcy發生率(40.5%；43.8%)明顯高于對照組(χ2=3.871，P=0.049；χ2=4.726，P=0.030)。OXC、LEV單藥治療的患者HHcy發生率(29.2%；22.9%)與對照組比較差異無統計學意義。結論 AEDs治療對PSE患者血清維生素B6水平的影響不大，但對其血清Hcy、葉酸、維生素B12水平影響較大。聯合應用AEDs或VPA、CBZ單藥治療可能增加PSE患者HHcy的發生率。

卒中后癲癇；抗癲癇藥物；同型半胱氨酸

癲癇是神經系統的常見病、多發病。腦卒中是成人癲癇最為常見的病因，約有55%的成人癲癇是由腦卒中引起的[1]。卒中后癲癇(PSE)是指既往無癲癇病史，在卒中后一定時間內出現的癲癇發作，排除其他腦部結構和代謝性疾病，EEG可能監測到癇樣放電并可作為輔助診斷標準[1-2]。PSE的發病率為2%～15%[1-4]。卒中發生后2周內的癲癇稱為早發性癲癇，2周以后發生的癲癇稱為遲發性癲癇，目前認為早發型PSE抗癲癇療程控制在1年至1年半，遲發型癲癇需長期甚至終身治療。近年來研究[5-6]表明，長期抗癲癇藥物(AEDs)治療可引起一些代謝性機能障礙，如血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平升高。流行病學研究[5]表明，10%～40%的癲癇患者合并有高Hcy血癥(HHcy)。HHcy不僅僅與卒中的發生及復發密切相關，還與癲癇控制不良有關[6]。因此，關注PSE的血清Hcy水平，避免和及時糾正AEDs對于血清Hcy的影響，對于改善PSE患者生活質量至關重要。本文就4種常用AEDs治療對PSE患者血清Hcy、葉酸、維生素B12、維生素B6水平的影響進行探討如下，以期對PSE的藥物選擇提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 (1)AEDs治療組：系2013年7月～2016年7月就診于蘇州大學附屬第二醫院的PSE患者194例。其中，男119例，女75例；年齡47～75歲，平均(62.0±11.5)歲；病程1～15年，平均(3.23±4.61)年；發作頻率1次/年～2次/月，平均(7.32±4.93)次/年；全面性發作58例，局灶性發作136例；癲癇持續狀態31例；腦出血87例，腦梗死107例；EEG異常155例；頭顱CT/MRI異常136例，其中腦葉近皮質軟化灶92例，基底節區或丘腦軟化灶18例，腦干和(或)小腦軟化灶14例，腔隙性腦梗死12例；吸煙72例，高血壓139例，糖尿病50例。(2)對照組：為新診斷PSE患者40例，未使用過口服AEDs治療。其中，男28例，女12例；年齡50～79歲，平均(64.8±9.9)歲；全面性發作26例，局灶性發作14例；癲癇持續狀態7例；腦出血12例，腦梗死28例；EEG異常32例；頭顱CT/MRI異常32例，其中腦葉近皮質軟化灶22例，基底節區或丘腦軟化灶7例，腦干和(或)小腦軟化灶1例，腔隙性腦梗死2例；吸煙13例，高血壓27例，糖尿病11例。所有患者均符合1989年國際抗癲癇聯盟(ILAE)分類和名詞委員會推薦的癲癇和癲癇綜合征的分類診斷標準；均為遲發性PSE(首次癲癇發作時間在卒中后2周及以后)。AEDs治療組患者接受規律AEDs治療1年以上，且近1年內無AEDs種類調整。所有患者長期定居于蘇州或周邊城市，知情同意，愿意接受隨訪。排除標準：(1)嚴重臟器功能衰竭患者，包括心、肝、腎功能不全者；(2)甲狀腺功能障礙、腫瘤、胃腸道疾病、精神疾病及其他代謝性疾病者；(3)同時服用利尿劑、葉酸、其他B族維生素等影響血清Hcy水平的藥物者；(4)依從性差者。

1.2 方法

1.2.1 血清Hcy酸、維生素B12、維生素B6等指標檢測 所有入組者抽取清晨空腹血，采用化學免疫法進行血清Hcy酸、維生素B12、維生素B6等指標檢測。正常人血漿Hcy 濃度參考范圍是(5～15) μmol/L，超過15 μmol/L被認為是HHcy。

2 結 果

2.1 各組間血清Hcy、葉酸、維生素B12、維生素B6水平的比較 見表1。與對照組相比，AEDs治療組血清Hcy水平明顯增高，血清葉酸、維生素B12水平明顯降低(均P<0.05)。各組間血清維生素B6水平的差異無統計學意義。與單藥治療亞組比較，聯合用藥亞組血清Hcy水平明顯升高(P<0.05)。

2.1.1 不同單藥治療患者與對照組血清Hcy、葉酸、維生素B12、維生素B6水平的比較 見表1。與對照組相比，采用丙戊酸鈉(VPA)、卡馬西平(CBZ)、奧卡西平(OXC)單藥治療的患者血清Hcy水平顯著增加，采用VPA、CBZ單藥治療的患者血清葉酸水平明顯降低，采用VPA單藥治療的患者血清維生素B12水平明顯降低(均P<0.05)。

2.1.2 不同聯合用藥患者與對照組血清Hcy、葉酸、維生素B12、維生素B6水平的比較 見表1。與對照組相比，采用VPA+CBZ、VPA+左乙拉西坦(LEV)、VPA+OXC、CBZ+LEV雙藥聯合治療及≥3種AEDs聯合治療的患者血清Hcy水平顯著增加，采用VPA+LEV、VPA+OXC、CBZ+LEV雙藥聯合治療及≥3種AEDs聯合治療的患者血清葉酸水平明顯降低，采用VPA+CBZ、VPA+OXC、CBZ+LEV雙藥聯合治療及≥3種AEDs聯合治療的患者血清維生素B12水平明顯降低(均P<0.05)。

2.2 AEDs與HHcy發生率的關系 AEDs組HHcy發生率(36.6%，71/194)明顯高于對照組(20.0%,8/40)(χ2=4.085，P=0.043)。其中聯合用藥亞組HHcy發生率(47.6%,20/42)與對照組比較差異有統計學意義(χ2=6.950，P=0.008)；單藥治療亞組HHcy發生率(33.6%，51/152)與對照組比較差異無統計學意義。VPA、CBZ單藥治療的患者HHcy發生率(40.5%，15/37；43.8%，14/32)明顯高于對照組(χ2=3.871，P=0.049；χ2=4.726，P=0.030)。OXC、LEV單藥治療的患者HHcy發生率(29.2%，14/48； 22.9%，8/35)與對照組比較差異無統計學意義。

表1 各組間血清Hcy、葉酸、維生素B12、維生素B6水平的比較(x±s)組別例數Hcy(μmol/L)葉酸(ng/ml)維生素B12(pg/ml)維生素B6(μmol/L)AEDs治療組19416.02±10.44*7.77±4.65*415.35±256.09*19.91±5.52單藥治療亞組15215.17±9.578.00±4.57428.30±268.5520.24±5.63 VPA3717.22±11.13*6.77±3.58*434.81±252.8320.25±5.29 CBZ3218.16±12.24*7.29±4.02*343.05±174.68*20.08±5.40 OXC4815.26±9.23*7.98±4.49440.29±312.9720.07±5.83 LEV3512.72±6.029.47±5.44483.90±291.1421.64±7.02聯合用藥亞組4219.39±13.09*△6.95±4.99*364.12±193.53*18.61±4.90 VPA+CBZ1119.86±13.37*6.47±3.82355.27±269.67*18.56±5.11 VPA+LEV817.98±11.01*7.67±4.15*463.42±280.1518.86±4.09 VPA+OXC719.04±10.41*7.08±4.51*395.84±213.18*19.37±5.17 CBZ+LEV518.38±12.15*6.94±4.68*383.95±199.26*20.11±5.64 OXC+LEV815.36±9.908.53±5.27451.19±272.3120.01±5.76 ≥3種324.49±16.11*6.52±3.16*349.47±201.84*19.46±5.25對照組4012.85±7.718.97±6.02488.79±264.4919.86±5.09 注:與對照組比較*P<0.05;與單藥治療亞組比較△P<0.05

3 討 論

長期使用AEDs可引起血清Hcy升高，而Hcy對腦卒中及癲癇都存在影響作用。Hcy可促進動脈粥樣硬化的發生、發展，是心腦血管疾病的一個獨立的且可以治療和預防的危險因素[7]。HHcy還是卒中后再發腦血管事件的一個重要的獨立危險因素[8-9]。研究[9]顯示，HHcy腦梗死組復發比例明顯高于正常Hcy腦梗死組。Hcy升高可以預測腦卒中患者復發風險及死亡率[10]。因此，Hcy對于腦卒中的發生及復發均至關重要。此外，Hcy還有致驚厥作用，可引起癲癇發作，增加癲癇發作次數、程度[4,11]。動物研究[12]顯示，大劑量的外源性Hcy可誘導癲癇發作。臨床研究[13-14]發現，Hcy水平較高的癲癇患者癲癇發作更為頻繁。控制重度HHcy可以減少抽搐發作次數，并可減輕抽搐程度[15]。卒中患者經常使用多種藥物，且本身已存在多種腦血管病危險因素和(或)代謝異常，因此，在選擇AEDs時除了要根據發作類型選擇合適的藥物，還必須考慮到長期藥物治療對代謝異常及卒中復發的影響。

眾所周知，葉酸、維生素B6和B12是機體重要的營養素，也是Hcy代謝中關鍵酶的輔酶。葉酸、維生素B6和B12缺乏均可導致Hcy代謝障礙，使血漿中Hcy水平升高。AEDs主要通過改變胃腸道的pH值來影響葉酸的吸收及其在胃腸道的運轉，誘導葉酸相關代謝肝酶，比如細胞色素P450以及葡萄糖醛酸轉移酶來影響葉酸代謝。還可通過減弱N-5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)活性影響B族維生素代謝。此外，AEDs也可能通過其他一些間接的復雜機制導致血清Hcy升高，如反應性過氧化作用，細胞氧化應激機制，增加炎性介質的釋放等[16]。

不同種類AEDs對于血Hcy的影響尚存在爭議。也有學者[17]認為AEDs對于Hcy的影響與AEDs治療時間有關。本研究納入抗癲癇治療1年以上的PSE患者，研究AEDs對與血清Hcy及其代謝的影響。本研究發現VPA、CBZ均可導致葉酸顯著降低，Hcy顯著增高，同時增加HHcy的發生率(均P<0.05)，OXC對葉酸影響不明顯，也可導致血清Hcy增高(P<0.05)，但不增加HHcy的發生率(P>0.05)。LEV對葉酸、維生素B12、Hcy以及HHcy發生率均無影響。

目前普遍認為肝酶誘導類(如CBZ，苯妥英鈉，苯巴比妥等)更容易刺激肝臟細胞色素P450和葡萄糖醛酸轉移酶，影響葉酸代謝從而導致Hcy升高。本研究也證實了CBZ作為肝酶誘導類AEDs對于血清葉酸和Hcy的影響。而VPA作為一種肝酶抑制劑，對葉酸及Hcy的影響尚不明確。有關VPA與血清Hcy的關系仍存在爭議，且研究人群以兒童為主[18]。有研究[19-20]發現VPA對血清Hcy無明顯影響。新西蘭近期一項研究[21]收入30例8～18歲的癲癇患者，給予VPA單藥治療1年以上，結果顯示VPA不影響癲癇患者Hcy水平。也有研究[22-23]發現VPA可導致Hcy升高。土耳其的一項針對兒童癲癇患者的研究[17]，研究了53例接受VPA(26例)或OXC(27例)單藥治療的癲癇患者，結果顯示OXC及VPA均可導致Hcy升高，同時增加HHcy的發生率，但機制不明確。一項研究[23]納入160例單藥治療的成人癲癇患者，持續服藥2年以上，結果CBZ、VPA均導致Hcy升高。這與本研究結果一致。與酶誘導類AEDs通過誘導肝酶加速體內葉酸代謝的機制有所不同，VPA可能通過干擾葉酸腸道吸收或直接影響葉酸代謝過程中的輔酶而導致葉酸下降，Hcy升高[24]。

相對于傳統AEDs而言，新型的AEDs如LEV、OXC，被認為對肝酶代謝影響小，因此推測對血漿Hcy影響相對小[25]。有研究[18]顯示，在控制年齡、性別、維生素B12、維生素B6、葉酸和MTHFR基因型等相關因素的條件下，OXC可引起Hcy水平升高，LEV不影響Hcy水平。這與本研究結果一致。OXC對于血清Hcy的升高可能與其肝酶誘導作用有關，同時本研究對象是腦卒中的成人癲癇患者，受年齡、高血壓、腦卒中以及諸多因素影響，更容易出現Hcy水平升高。

本研究共納入194例AEDs治療的PSE，其中合并HHcy者71例，HHcy發生率37.6%，與以往研究[5]一致。本研究結果證實了藥物治療1年以上的慢性癲癇患者，其血清Hcy明顯高于對照組(新診斷癲癇者)，尤其是聯合治療組血清Hcy水平升高更為明顯。

有關AEDs對維生素B12的影響研究較少，且結果存在爭議[15,26]。本研究發現LEV對血清維生素B12水平影響最小，聯合治療組和VPA治療組維生素B12水平下降顯著，這也與Wook等[25]研究結果一致。關于AEDs對維生素B6水平的影響目前無明確報道。本研究也顯示，AEDs對血清維生素B6水平的影響不大。

綜上所述，PSE患者有必要監測血清Hcy、葉酸、維生素B12水平，尤其是對于VPA、CBZ單藥治療或聯合AEDs治療的患者。本研究發現OXC、LEV對于血清Hcy、葉酸、維生素B12水平影響較小，對于已經存在HHcy的PSE患者，選擇OXC和LEV更為合適。此外，維生素B補充療法可有效治療HHcy，這也許能成為一種新的抗癲癇輔助治療方法[5]。

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Influence of antiepileptic drugs on levels of serum homecysteine, folate and B vitamins in patients with post-stroke epilepsy

ZOURong,DAIYong-ping,ZHAOHe-qing.

DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215004,China

Objective To investigate the influence of antiepileptic drugs (AEDs) on levels of serum homocysteine (Hcy), folate, vitamin B12and B6in patients with post-stroke epilepsy (PSE). Methods The serum levels of Hcy, folate, vitamin B12and B6of 194 PSE patients with AEDs treatment for more than 1 year (AEDs treatment group) and 40 newly diagnosed PSE patients without AEDs therapy (control group) were detected. The effects of AEDs on above indexes were analyzed. Results Compared with control group, the serum level of serum Hcy was significantly increased, and the serum levels of folate, B12were significantly decreased in AEDs treatment group (allP<0.05). The difference of the serum levels of vitamin B6among the groups was not significant. Compared with monothetapy subgroup, the serum levels of Hcy was significantly increased in the combination therapy subgroup (P<0.05). Compared with control group, the serum levels of Hcy were significantly increased in patients with Valproate (VPA), Carbamazepine (CBZ) and Oxcarbazepine (OXC) monotherapy, the serum levels of folate were significantly decreased in patients with VPA and CBZ monotherapy, and the serum level of B12was significantly decreased in patients with VPA monotherapy (allP<0.05). Compared with control group, the serum levels of Hcy were significantly increased in patients with 2 kinds of AEDs combination treatment [VPA+CBZ, VPA+Levetiracetam (LEV), VPA+OXC, CBZ+LEV] or ≥3 kinds of AEDs combination treatment, the serum levels of folate was significantly decreased in patients with 2 kinds of AEDs combination treatment (VPA+LEV, VPA+OXC, CBZ+LEV) or ≥3 kinds of AEDs combination treatment, the serum levels of B12were siginificantly decreased in patients with 2 kinds of AEDs combination treatment (VPA+CBZ, VPA+OXC, CBZ+LEV) or ≥3 kinds of AEDs combination treatment (allP<0.05). The incidence of hyperhomocysteinemia (HHcy) in AEDs treatment group (36.6%) was significantly higher than that in control group (20.0%) (χ2=4.085,P=0.043). And the difference of HHcy incidence between the combination therapy subgroup (47.6%) and the control group was statistical significant (χ2=6.950,P=0.008). The difference of HHcy incidence between the monotherapy subgroup (33.6%) and the control group was not significant. The HHcy incidence of patients with VPA and CBZ monotherapy (40.5%; 43.8%) were significantly higer than those in the control group (χ2=3.871,P=0.049;χ2=4.726,P=0.030). The differences of HHcy incidence between patients with OXC, LEV monotherapy (29.2%; 22.9%) and the control group were not significant.Conclusions AEDs therapy has little influence on the serum levels of vitamin B6, while has great influence on the serum levels of Hcy, folate and vitamin B12. Combination treatment of AEDs and monotherapy of VPA, CBZ may increase the incidence of HHcy in PSE patients.

post-stroke epilepsy;antiepileptic drugs;homecysteine

蘇州市科技發展計劃(應用基礎)(SYS201549)

215007蘇州大學附屬第二醫院神經內科

趙合慶

R742.1

A

1004-1648(2017)02-0093-05

2016-08-08

2016-08-30)