尿液線粒體基因檢測診斷線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發作1例報告

郭虎，陸海英，鄭幗

尿液線粒體基因檢測診斷線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發作1例報告

郭虎，陸海英，鄭幗

線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發作(MELAS)是由于線粒體DNA突變導致的最常見的線粒體病，文獻報道多由外周血、肌肉檢測到致病突變，本文報道1例經尿液線粒體基因檢測確診的MELAS患兒臨床及實驗室資料，提高對兒童MELAS臨床及基因檢測手段的認識。

1 病例 患兒，男，5歲4個月，因“運動障礙3年，左上眼瞼下垂2.5年，間斷抽搐6個月，頻繁抽搐5 h”于2016年2月21日入院。患兒約3年前被發現四肢活動少、行走慢，未重視；其后不能自行上下樓梯、雙上肢握力減低、由平臥轉至直立位姿勢異常、下蹲后起立困難等，懷疑為“發育問題”，治療不詳。2.5年前出現左側上眼瞼下垂，行頭顱CT及MRI未見異常，新斯的明試驗陰性，EMG示輕度肌源性損害，血尿代謝篩查陰性，遺傳性肌病基因篩查陰性，一直口服多種維生素及康復治療，行走及下蹲起立有好轉。6個月前外院考慮“重癥肌無力”，采用甲潑尼龍聯合中藥治療，左上眼瞼下垂有好轉。治療18 d后出現發熱，熱峰達39.0℃，伴陣發性頭痛，以前額、雙側顳區為主，非噴射性嘔吐胃內容物1次，并在1 d內間斷抽搐5次，抽搐表現為左側肢體強直后抖動、右側肢體強直、雙眼凝視、面色青紫，持續約1 min緩解。外院查頭顱CT正常，考慮“病毒性腦炎”。入我院后行CSF及電解質等檢查正常，谷氨酸轉氨酶99 U/L，乳酸脫氫酶390 U/L，磷酸肌酸激酶572 U/L，肌酸酶同功酶97 U/L。治療1 d后熱退，3 d后自動出院，出院后發生2次無熱抽搐，具體治療不詳。5 h前開始頻發無熱抽搐，初始4次抽搐間期意識不清，表現同前，持續約1.5 h，外院采用甘露醇、水合氯醛灌腸、安定及魯米那鈉靜脈推注(具體劑量不詳)后抽搐緩解，再次來我院就診。途中再發4次抽搐，表現同前，收入我科治療。患兒病前生長發育大致正常，父母體格健康，否認家族類似病史。入院后查體：體質量11.5 kg，重度營養不良外貌，體型消瘦，體毛稍多，Gower征(+)，肌力檢查不配合，雙足背伸肌張力增高，雙側膝反射()，雙側Babinski征(+)，右側踝陣攣(+)。入院后ECG示竇性心動過速、預激綜合征、左室高電壓、部分導聯 ST 段改變、部分導聯 T 波改變。心臟 B 超示房間隔缺損、室間隔及左心室后壁增厚、少量心包積液、左心室收縮功能減低。EEG示彌漫性慢波活動，額、頂、枕及右側顳區較突出。頭顱MRI示右顳葉、雙額、頂、枕葉皮質及雙側基底節區長T1長T2信號、Flair高信號且彌散受限(圖1)。血乳酸5.5 mmol/L。入院后診斷MELAS?予輔酶Q10、左旋肉堿、能量支持，未再抽搐，家屬未同意抗癲癇治療。患兒行血液線粒體核基因檢查陰性，尿液線粒體基因A3243G突變75.5%(圖2)。確診MELAS。出院后口服輔酶Q10、左旋肉堿、ATP等治療。患兒母親血液A3243G突變8%，患兒姐姐血液A3243G突變25%(圖3)。目前患兒姐姐及母親無癥狀。

圖1 患兒頭顱示MRI雙額頂顳枕葉皮質及基底節區DWI高信號

圖2 患兒尿液線粒體線粒體基因A3243G突變

圖3 患兒母親及姐姐外周血線粒體線粒體基因A3243G突變

2 討論

MELAS是一種臨床和基因型高度異質性的線粒體病，常累及多個器官，以腦、骨骼肌和心肌等需能高的部位最為常見，80%由A3243G突變引起，20%由其他40余種突變引起(http://www.mitomap.org )。其臨床表現復雜多樣，可表現為偏癱、癲癇、眼瞼下垂、頭痛、運動不耐受、智力下降、體型瘦小、多毛、甲狀腺功能降低等。

本例患兒病程中首先表現為肢體活動少、體型瘦小，逐漸出現Gower征(+)；再出現眼瞼下垂；發熱時伴有頭痛、嘔吐、癲癇發作；一次癲癇持續狀態后心臟受累、血乳酸升高、EEG背景活動減慢、頭顱MRI示皮質及雙側基底節區異常信號，臨床考慮MELAS。本例患兒疾病診治經歷了“發育問題”→“遺傳性肌病”→“重癥肌無力”→“病毒性腦炎”→“MELAS”的過程，這些正是兒童期MELAS早期容易誤診的疾病，需注意鑒別。

本例患兒血液線粒體核基因檢測陰性，尿液線粒體基因A3243G突變75.5%，患兒姐姐及母親A3243G也存在不同程度突變，但患兒姐姐及母親無癥狀，提示MELAS基因突變和臨床異質性，不同器官基因突變比例不同，臨床及檢查出現異常的早晚不同。本例患兒病初肌肉受累，在癲癇發作、頭痛時查頭顱MRI未見異常，在癲癇持續狀態后頭顱MRI檢查異常，行基因檢查確診MELAS，進一步提醒當患兒影像學表現不典型，但具有體型瘦小、肌肉、心臟、腦等多系統受累表現時，也應注意線粒體病的可能[1]，早期診斷及治療，有利于改善預后。

MELAS確診的方法包括肌肉病理、基因檢測，既往多應用有創肌肉病理活檢，隨著基因檢測技術的發展及該病基因突變位點的明確，基因檢查已在大多數情況下取代肌肉病理檢查。MELAS基因檢測多檢查血液基因突變，但有研究[2-4]證實MELAS患者血液、肌肉、尿液不同組織基因突變不同，在文獻[2-4]報道的MELAS患者不同標本檢測中，尿液比血液更容易檢測到基因突變，結合本例患兒情況，提示尿液基因突變檢查可能是更好的診斷MELAS的無創性檢查手段。

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210008南京醫科大學附屬南京兒童醫院神經內科

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