雌激素對非酒精性脂肪性肝病的影響

肥胖、2型糖尿病以及高脂血癥被認為是非酒精性脂肪性肝病最常見的易感因素。本病的發病機制比較復雜，目前較為廣泛接受的為“二次打擊”學說。初次打擊主要指由于這胰島素抵抗所引起的肝細胞內的脂質沉積。而引起肝細胞內脂質沉積的機制目前尚未完全明確，可能與以下幾點有關：（1）脂質攝入異常：包括高脂飲食、高脂血癥以及外周脂肪組織動員增多，從而引起進入肝臟的游離脂肪酸增多；（2）線粒體功能障礙：肝細胞線粒體功能障礙，從而導致游離脂肪酸發生氧化磷酸化以及b氧化減少，生成甘油三酯增多；（3）極低密度脂蛋白合成不足或者分泌減少，導致運出肝細胞的甘油三酯減少。以上者集中因素的作用下，可能引起甘油三酯在肝細胞內的過多的沉積。第二次打擊主要是反應性氧化代謝產物的增多引起脂質過氧化形成脂質過氧化產物，以及細胞因子、Fas配體以及線粒體偶聯蛋白的活化，從而使肝細胞發生炎癥。壞死。持續存在的炎癥又會導致肝細胞發生纖維化和（或）肝硬化。

線粒體功能障礙也可引起肝臟脂肪沉積。線粒體作為一個具由多種功能的細胞器，既是真核細胞能量代謝的中心，也是是脂肪酸發生氧化的細胞場所，同時活性氧自由基也在線粒體當中產生。線粒體功能如果發生改變，會影響脂肪酸的氧化，從而影響非酒精性脂肪性肝病的發生發展。線粒體脂肪酸氧化減少會導致細胞內脂質堆積，還會促進活性氧自由基的產生，進一步加重炎癥反應及肝臟損傷。

氧化應激與脂質過氧化損傷在非酒精性脂肪性肝病的發生發展過程中起到非常重要的作用。非酒精性脂肪性肝病的發生發展過程中會產生大量的活性氧自由基，而活性氧自由基產生增加又會導致細胞的氧化應激，進一步增加活性氧自由基的產生，而活性氧自由基可以與細胞膜的不飽和脂肪酸發生反應形成脂質過氧化物，導致過氧化物的堆積，進而發生惡性 循環。氧化應激與脂質過氧化反應會進一步加重肝臟的炎癥反應。

非酒精性脂肪性肝病的臨床診斷標準：1.無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性<140g每周，女性<70g每周；2.除外病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病；3.除原發疾病臨床表現外，可有乏力、消化不良、肝區隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征；4.肥胖和（或）內臟性肥胖、血糖增高、血脂代謝紊亂、高血壓等代謝綜合征；5.血清轉氨酶和γ-谷氨酰轉肽酶水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增高為主；6.影像學表現符合彌漫性脂肪肝的診斷標準；7.肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。凡具備上述第1～5項和第6或第7項中任何一項者即可診斷為NAFLD。

雌激素是女性最主要的性激素，影響機體的許多生理過程，除了調控生殖系統和代謝外，還在中樞神經系統、心血管系統、消化系統的功能調節上起到重要的調節作用。天然雌激素主要包括雌酮、雌二醇、雌三醇、結合雌激素等，雌酮、雌二醇、雌三醇是內源性雌激素的主要組成，其中以雌二醇的生物活性最強，在人體內起主要調節作用。在成年女性體內，雌二醇主要由卵巢生成，此外，在芳化酶作用下，睪丸及腎上腺皮質所分泌的雄酮（脫氫異雄酮、睪酮、雄烯二酮）也可以轉化成雌二醇，此為男性以及絕經后女性體內雌二醇的主要來源。女性絕經以后，體內雌二醇的水平顯著下降，體內的雌激素以雌酮為主。許多流行病學研究發現非酒精性脂肪性肝病在絕經前女性中的發病率要顯著低于年齡處于20-50歲之間的男性以及絕經后的女性，除發病率外，疾病的進展速度在男女性之間也存在顯著差異。造成這種性別差異的原因有很多，比如煙草攝入的差別，鐵離子負荷的不同，肥胖的發生率差異以及運動等等。盡管男女性之間存在的差異很多，但我們更應該考慮的是生理差異所造成的疾病發生率及進展速度的差異。目前已有許多體內外研究證實了雌激素可以抑制脂肪堆積。另外，Cole等人的研究發現雌激素拮抗劑他莫昔芬用于治療雌激素受體陽性的乳腺癌患者時可導致肝臟內脂肪堆積的發生。17β-雌二醇還可以抑制IL-1、TNF-a等細胞因子的釋放，使血清中細胞間粘附分子和血管細胞黏附分子的表達下調，從而減少白細胞的黏附和浸潤，發揮抗炎作用保護心腦血管系統。雌激素的抗炎作用機制可能有以下幾點：（1）雌激素處于生理狀態的高濃度時，能夠促進T淋巴細胞白血病細胞株和人外周T淋巴細胞發生凋亡，從而起到抑制炎癥反應的作用；（2）iNOS的表達和NO的釋放在雌激素作用下可升高。（3）雌激素能夠抑制環氧合酶COX-2的活性，從而減少前列環素的生成，此外，雌激素還可以抑制脂多糖所引起的COX-2表達的升高。（4）雌激素可抑制絲裂原活化蛋白激酶信號通路：絲裂原活化蛋白激酶信號通路（MAPK 通路）在心肌細胞、乳腺癌細胞、骨等能夠被雌激素激活，但是對于血管平滑肌細胞和肝纖維細胞而言雌激素則起到抑制這條通路的作用。（5）阻斷鐘樣受體：阻斷鐘樣受體是一組蛋白識別受體，可以識別多種有機體。其中，細菌的產物LPS最重要的受體TLR4的激活可以觸發細胞內炎癥“瀑布效應”，從而導致體積多種炎性介質的表達。在動物的出血性損傷模型發現雌激素能夠促使肝成纖維細胞功能正常化，使TLR4的表達下降，抑制細胞因子（例如IL-6、TNF-a）的釋放；同時雌激素還對iNOS有負性調節作用。（6）雌激素能夠提高神經營養素受體的表達，抑制局部炎性因子的產生，降低循環系統中被激活的免疫細胞向大腦損傷部位的轉移聚集，從而維持血腦屏障的完整性。（7）雌激素可抑制基質金屬蛋白酶的表達基質金屬蛋白酶是由炎性細胞分泌的蛋白裂解酶，主要作用是水解細胞外基質，細胞外基質的改變可引起血管通透性的增高，從而導致白細胞的浸潤增加，加重炎癥反應。有研究發現，在Ⅱ型膠原誘導的大鼠關節炎模型中，補充雌二醇能夠延緩大鼠關節炎的發生，并且減輕關節炎的損傷，降低膠原的降解以及降低基質金屬蛋白酶的水平。（8）雌激素可激活過氧化物酶體增殖物激活受體：過氧化物酶體增殖物激活受體有α、β、γ3種亞型，有研究表明過氧化物酶體增殖物激活受體能通過抑制炎癥因子產生抑制炎癥反應，而過氧化物酶體增殖物激活受體α在雌激素的作用下mRNA以及蛋白的表達均會升高。過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑在多種細胞中可以抑制促炎癥細胞因子、COX-2、iNOS 的表達，抑制炎癥反應。雌激素以及雌激素受體調節劑雷洛替芬能夠能夠調節炎癥組織的過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達，從而調節炎癥反應，降低組織損傷程度。

參考文獻：

1.董彥軍，et al.，絕經后女性非酒精性脂肪肝患者血清性激素與胰島素抵抗和肝酶學指標的關系. 中華臨床醫師雜志（電子版），2014（12）：p. 2275-2279.

2.陳曉路，非酒精性脂肪肝發病機制研究進展. 人民軍醫，2010（02）：p. 147-148.