2型糖尿病患者腦白質病變相關危險因素分析

盛 勵， 曹文杰， 黃新梅， 徐 炯， 劉 軍*

1.復旦大學附屬上海市第五人民醫院內分泌科，上海 200240 2.復旦大學附屬華山醫院神經內科，上海 200040

·短篇論著·

2型糖尿病患者腦白質病變相關危險因素分析

盛 勵1， 曹文杰2， 黃新梅1， 徐 炯1， 劉 軍1*

1.復旦大學附屬上海市第五人民醫院內分泌科，上海 200240 2.復旦大學附屬華山醫院神經內科，上海 200040

目的： 探討2型糖尿病患者腦白質病變(white matter lesions,WMLs)與輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的關系及WMLs相關危險因素分析。方法： 選擇124例2型糖尿病患者，根據頭顱MRI結果分為WMLs組及無WMLs組。124例均接受認知功能測評。采集一般臨床資料(身高、體質量、糖尿病病程、高血壓病史)，檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肝腎功能等生化指標并留取晨尿。分析WMLs與認知功能是否存在相關性及WMLs相關危險因素。結果： WMLs組MCI的發生率高于無WMLs組(P=0.027)。兩組年齡、收縮壓、舒張壓、體質指數、空腹血糖、肌酐、尿酸、腎小球濾過率及高血壓病史差異有統計學意義(P<0.05)。Logistic回歸分析提示，年齡、肌酐、尿酸、腎小球濾過率是2型糖尿病患者WMLs的獨立危險因素。結論： 2型糖尿病患者WMLs與MCI相關，年齡增加、腎功能損害加重與WMLs獨立相關。

2型糖尿病; 腦白質病變; 輕度認知功能障礙

隨著人口老齡化程度的不斷加重，年齡相關的輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的發病率也在上升。目前，MCI已被公認為是癡呆的早期階段，與腦白質病變(white matter lesions,WMLs)密切相關。認知功能會隨著WMLs的惡化而下降[1-3]。2型糖尿病可致大血管及小血管動脈粥樣硬化、血管內皮功能障礙和慢性大腦低灌注。研究顯示中年期2型糖尿病的發生可直接影響患者老年時的認知功能[4]。本研究旨在探討2型糖尿病患者中，MIC與WMLs的關系及其他危險因素分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年12月至2014年3月在復旦大學附屬上海市第五人民醫院內分泌科住院的患者124例。其中，男性71例，女性53例；平均年齡(58.34±10.10)歲。所有入選患者符合世界衛生組織(WHO)1999年關于2型糖尿病的分型診斷。所有患者均能獨立完成認知功能評估及配合進行頭顱MRI檢查。除外入選前已明確診斷為抑郁或癡呆者，腦外傷、顱內感染、急性腦梗死、腦出血及其他局灶性腦損傷者或精神科疾病者，嚴重心、肺功能衰竭者。

1.2 觀察指標及方法

1.2.1 基礎資料的測定 收集患者的年齡、糖尿病病程、高血壓病史；測量身高、體質量，計算體質指數(BMI)；患者靜坐5 min后測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。 收集空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h-BG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、估算腎小球濾過率(eGFR)。

血漿血糖采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG、Cr采用酶法(Roche公司)；尿微量白蛋白(MAU)采用免疫比濁法(Roche公司)。血糖、血脂采用日本日立公司7170s型全自動生化儀檢測。采用簡化MDRD公式計算eGFR[mL/(min·1.73 m2]=186：eGFR(男)=175×血肌酐(mg/dL)-1.154×年齡(歲)-0.203×0.742(女)[5]；留取清晨第1次尿液，檢測尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)。

1.2.2 WMLs評分 所有受試者接受頭顱核磁共振檢查(GE Signal 1.5 T)。由1名專業的神經影像醫師采用“年齡相關腦白質改變(age-related white matter changes，ARWMC)”量表[6]根據圖像對WMLs進行評分：每側大腦半球均劃分為5個區域，即額葉、頂枕葉、顳葉、幕下區域(包括小腦和腦干)、基底節區(包括紋狀體、蒼白球、丘腦、內囊、外囊、島葉)，每一區域均單獨評分，分為0～3分，共4級。前4個區域：0分，無損害；1分，局限性損害；2分，初始融合損害；3分，彌漫性融合損害。基底節區：0分，無損害；1分，1個局限性損害；2分，局限性損害病灶>1個；3分，融合性損害。最終評分為雙側大腦半球各個腦區評分的總和。根據評分結果，將患者分為兩組：WMLs組(>0分)及無WMLs組(0分)。

1.2.3 認知功能評估 采用蒙特利爾認知量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)北京版。該量表包括11項內容：交替連線測驗、視空間、執行功能、命名、記憶、注意、句子復述、詞語流暢性、抽象、延遲回憶、定向。其中納入計分標準的分別為視空間(5)、命名(3)、注意(6)、語言(3)、抽象(2)、延遲回憶(5)、定向(6)，共計30分。MoCA英文版的測試結果顯示正常值為≥26分，如受教育年限≤12年則加1分[7]。

2 結 果

2.1 兩組患者認知功能評分比較 WMLs組MoCA評分總分明顯低于無WMLs組(P=0.027)，且兩組總分均低于26分。WMLs組注意(P=0.028)、延遲回憶(P=0.002)得分低于無WMLs組，差異有統計學意義(表1)。

表1 兩組患者MoCA評分比較 (，分)

*P<0.05與無WMLs組相比

2.2 WMLs相關危險因素分析 WMLs組MCI發生率為80.00%，明顯高于無WMLs組60.75%(P=0.03)；WMLs組患者年齡、SBP、DBP、BMI、Cr、UA、高血壓病史比例高于無WMLs組(P<0.05)，而eGFR、FBG及HDL-C低于無WMLs組(P<0.05,表2)。Logistic回歸分析進一步提示：MCI與WMLs獨立相關(P<0.05)；年齡、Cr及UA也是2型糖尿病患者WMLs的獨立危險因素(P<0.05,表3)。

表2 兩組間的一般資料比較 (，分)

WMLs：腦白質病變；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；BMI：體質指數：HbA1c：糖化血紅蛋白；FBG：空腹血糖；PBG：餐后2 h血糖；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；Cr：肌酐；UA：尿酸；eGFR：估算腎小球濾過率；UACR：尿微量白蛋白/肌酐比值；24 h UMA：24 h尿清蛋白.*P<0.05與無WMLs組相比.1 mmHg=0.133 kPa

表3 2型糖尿病患者WMLs的獨立危險因素分析

3 討 論

WMLs是由加拿大神經病學家Hachinski等[8]于1987年首先提出的影像學概念，為腦室旁和(或)半卵圓中心的斑片或彌散狀改變，在CT或MRI上有特異性的低密度或高信號表現。WMLs是腦小血管病變最常見的表現之一，被認為與認知功能相關[9]。

一項縱向Meta分析[10]發現，2型糖尿病患者MCI的發生率增加21%；但在2型糖尿病患者中，MCI與WMLs的相關危險因素受診斷標準及測評方法的影響。最近Alagiakrishnan等[11]明確提出，在中老年2型糖尿病患者中，MoCA要優于傳統的標準化簡易精神狀態檢查量表(standardized mini-mental status examination ，SMMSE)。本研究對象為確診的中老年2型糖尿病患者，以MoCA-北京版作為MCI篩查工具，結果顯示，WMLs組的MoCA總分要低于無WMLs組，且MCI的發生率明顯高于無WMLs組(P<0.05)；兩組的平均得分均小于26分。這提示，2型糖尿病患者普遍存在MCI，其中有WMLs患者MCI的發生率更高。

Hishikawa等[12]發現，在老年糖尿病患者中，認知損害主要表現在注意、定向方面。Wang等[13]則提出，在糖尿病相關認知損害早期，視空間、執行力、注意、語言技巧的損害比記憶的損害更突出。本研究中，WMLs組注意、延遲得分明顯低于無WMLs組，提示WMLs可能加重了糖尿病患者這兩方面的認知損害；同時提示，當糖尿病患者出現上述認知損害時，應要盡早給予MCI篩查，爭取早診斷早干預。

最新的研究[14]結果顯示，高血壓、年齡等被認為是WMLs發生的危險因素。本研究結果表明，在2型糖尿病患者中，年齡與WMLs獨立相關，而高血壓病史與WMLs不相關，原因可能有：(1)未將患者血壓進行細化分層統計，而僅根據入組患者的既往史進行了有或無的高血壓病史分組；(2)受試者為住院接受治療患者，血壓基本已得到控制，很難反映其入院前的血壓水平。雖然多因素回歸分析未顯示高血壓病史是2型糖尿病WMLs的獨立危險因素，但是WMLs組的高血壓病患者比例明顯升高，WMLs組的SBP及DBP均高于無WMLs組。

關于WMLs與腎功能的相關性，有研究[15]認為，血UA與WMLs相關；Ikramm等[16]發現，隨著GFR下降，腦深部白質減少，且WMLs與腔隙性腦梗死病變(LI)增多，推測GFR 可以預測腦小血管的病變情況。楊得獎[17]等發現，血UA水平升高和高尿酸血癥是急性缺血性卒中患者伴發重度WMLs的獨立危險因素。WMLs與腎功能相關可能與腦及腎臟的血流動力學相似有關。其血管床都具有很低的阻力，對血壓的波動敏感，在某些危險因素作用下，小血管容易發生內皮功能障礙及脂質透明樣變性，而這些病理改變是腎臟小血管損害和腦小血管病變的共同病理基礎[18]。本研究中，WMLs組腎功能減退(UA、Cr升高)較無WMLs組更明顯。UACR是腎功能早期受損的指標，但本研究未顯示其與WMLs之間存在相關性，可能與糖尿病腎病早期腎功能波動較大，且受運動、飲食、藥物等影響有關。

糖尿病視網膜病變是糖尿病微血管病變之一。由于血-腦屏障和血-視網膜屏障相似，因此推測糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)與WMLs可能存在相關性。既往關于DR與WMLs的相關性研究較少。但有研究[19]發現，視網膜微血管病變可能與腦MRI圖像中的白質高信號及局灶性病變有關。也有研究[20]顯示，在中年人中，有WMLs者較無WMLs者更有可能罹患視網膜病變及卒中。雖然本研究結果未得到差異有統計學意義的結果，但顯示WMLs組DR發生率有高于無WMLs組的趨勢。未得到有統計學意義的結果可能是因為本研究是依據眼底照相的結果判斷有或無DR，而沒有進行量化分級。

綜上所述，2型糖尿病患者普遍有MCI傾向，WMLs組MCI發生率高于無WMLs組，且損害更嚴重，說明WMLs可能加重了糖尿病患者的認知功能損害。此外，年齡增大、腎功能減退與2型糖尿病患者WMLs相關。因此，通過控制血壓、血糖、血脂水平，盡可能避免腎損害，有助于減少WMLs的發生，從而避免MCI的出現及進展。

[ 1 ] TE M, ZHAO E, ZHENG X, et al.Leukoaraiosis with mild cognitive impairment[J].Neurol Res, 2015,37(5):410-414.

[ 2 ] 鄭 玲,徐格林,盧光明, 等.腦白質疏松對輕度認知功能損害患者預后的影響[J].中國臨床醫學, 2007,14(3): 295-297.

[ 3 ] 李星星，李元海.術后早期認知功能障礙患者外周血血管內皮生長因子水平的變化[J].中國臨床醫學, 2016,23(6):794-797.

[ 4 ] ROBERTS R O, KNOPMAN D S, PRZYBELSKI S A, et al.Association of type 2 diabetes with brain atrophy and cognitive impairment[J].Neurology,2014,82(13):1132-1141．

[ 5 ] LEVEY A S, GREENE T ,KUSEK J W, et a1.A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine[J]．J Am Soc Nephrol,2000,11:A0828.

[ 6 ] WAHLUND L O, BARKHOF F, FAZEKAS F, et al.A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MRI and CT[J].Stroke,2001,32(6): 1318-1322.

[ 7 ] NASREDDINE Z S，PHILLIPS N A，BEDIRIAN V，et al．The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: A Brief Screening Tool For Mild Cognitive Impairment[J]．J Am Geriatr Soc, 2005, 53：695-699．

[ 8 ] HACHINSKI V C, POTTER P, MERSKEY H.Leuko-araiosis[J].Arch Neurol, 1987,44(1):21-23.

[ 9 ] BUNCE D, ANSTEY K J, CHERBUIN N, et a1.Cognitive deficits are associated with frontal and temporal lobe white matter lesions in middle-aged adults living in the community[J]．PLoS One, 2010, 5(10)：e13567．

[10] CHENG G, HUANG C, DENG H, et al.Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive impairment: a meta-analysis of longitudinal studies[J].Intern Med J, 2012, 42(5) :484-491.

[11] ALAGIAKRISHNAN K, ZHAO N, MEREU L, et al.Montreal cognitive assessment is superior to standardized mini-mental status exam in detecting mild cognitive impairment in the middle-aged and elderly patients with type 2 diabetes mellitus[J].Biomed Res Int, 2013,2013:186106.

[12] HISHIKAWA N, YAMASHITA T, DEGUCHI K, et al.Cognitive and affective functions in diabetic patients associated with diabetes-related factors, white matter abnormality and aging[J].Eur J Neurol, 2015, 22(2):313-321.

[13] WANG Y, XU X Y, FENG C H, et al.Patients with type 2 diabetes exhibit cognitive impairment with changes of metabolite concentration in the left hippocampus[J].Metab Brain Dis, 2015, 30(4): 1027-1034.

[14] MUSCARI A, FACCIOLI L, GHINELLI M, et al.Hypertension and other determinants of white matter lesions in stroke patients[J].J Clin Hypertens (Greenwich), 2016 ,18(9):907-912.

[15] SHIH C Y, CHEN C Y, WEN C J, et al.Relationship between serum uric acid and cerebral white matter lesions in the elderly[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2012,22(2):154-159.

[16] IKRAMM A, VERNOOIJ M V, Hofman A, et al．Kidney funtion is related to cerebral small vessel disease[J]Stroke，2008, 39(1)：55-61．

[17] 楊得獎, 譚 彧, 劉興媛, 等.急性缺血性卒中患者血尿酸水平與腦白質病變的相關性研究[J].中國卒中雜志, 2014,9(2):94-99.

[18] 程 娟，劉曉敏，韓麗珠, 等.腎小球濾過率、尿微量蛋白在老年患者腦小血管病中的意義[J].中國臨床保健雜志,2015,18(3):257-260.

[19] PATTON N, ASLAM T, MACGILLIVRAY T,et al.Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: a rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures[J].J Anat, 2005, 206(4):319-348.

[20] WONG T Y, KLEIN R, SHARRETT A R, et al.Cerebral white matter lesions, retinopathy, and incident clinical stroke[J].JAMA,2002,288(1):67-74.

[本文編輯] 姬靜芳

Analysis of relevant risk factors of cerebral white matter lesions in patients with type 2 diabetes

SHENG Li1, CAO Wen-jie2, HUANG Xin-mei1, XU Jiong1, LIU Jun1*

1.Department of Endocrinology, the Fifth People’s Hospital of Shanghai Affiliated to Fudan University, Shanghai 200240, China 2.Department of Neurology, Huashan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 200040, China

Objective： To investigate the relationship between cerebral white matter lesions (WMLs) and mild cognitive impairment (MCI) in patients with type 2 diabetes mellitus and analyze the related risk factors.Methods： Totally 124 cases of patients with type 2 diabetes were divided into WMLs group and non-WMLs group according to the results of brain magnetic resonance imaging and accepted the cognitive function assessment.General clinical data (height, weight, duration of diabetes, hypertension history) were collected.Biochemical index such as fasting glucose, glycosylated hemoglobin, blood lipids, and renal function were tested and the first morning urine was collected.Correlation analysis of cerebral white matter lesions and MCI was performed and related risk factors were clarified.Results： The proportion of MCI in group with WMLs was higher than that of non-WMLs group (P=0.027) .The statistical significances of age, systolic pressure, diastolic blood pressure, body mass index, fasting blood glucose, high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), creatinine, uric acid, glomerular filtration rate and hypertension history were found between two groups (P<0.05).Logistic regression analysis showed that age, creatinine, uric acid, glomerular filtration rate were the independent risk factors of WMLs in patients with type 2 diabetes.Conclusions： WMLs is associated with MCI in patients with type 2 diabetes.The increase of age, the deterioration of the renal damage are independently related with WMLs.

type 2 diabetes; white matter lesions; mild cognitive impairment

2016-05-09 [接受日期] 2016-11-12

上海市閔行區自然科學研究基金(2012MH077).Supported by Natural Science Foundation of Minhang District of Shanghai(2012MH077).

盛 勵, 主治醫師.E-mail: 18917107091@163.com

*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-24289502, E-mail:liujun@5thhhospital.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160560

R 587.1

A