西地那非與貝前列素鈉治療慢性阻塞性肺疾病伴肺動脈高壓有效性及安全性的對比研究

陳 曦，解 珍，姜 妤，郭小青，楊 敏，許巧玲

·療效比較研究·

西地那非與貝前列素鈉治療慢性阻塞性肺疾病伴肺動脈高壓有效性及安全性的對比研究

陳 曦1，解 珍2，姜 妤3，郭小青3，楊 敏1，許巧玲1

目的 比較西地那非與貝前列素鈉治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)伴肺動脈高壓(PAH)的有效性及安全性。方法 選取2010年1月—2016年3月保定市第一中心醫院收治的COPD伴PAH患者108例，采用隨機數字表法分為對照組52例和觀察組56例。在常規治療基礎上，對照組患者給予貝前列素鈉片治療，觀察組患者給予西地那非片治療；兩組患者均連續治療3個月。比較兩組患者治療前后肺功能指標〔包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)及第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比(FEV1%)〕、動脈血氣分析指標〔包括動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)及動脈血氧飽和度(SaO2)〕、肺動脈收縮壓(PASP)及6分鐘步行距離(6MWD)，治療期間不良反應發生情況。結果 治療前兩組患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、PaCO2、SaO2比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、SaO2均高于對照組，PaCO2低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者PASP、6MWD比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者PASP低于對照組，6MWD長于對照組(P<0.05)。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 與貝前列素鈉相比，西地那非能更有效地改善COPD伴PAH患者肺功能、動脈血氣指標及活動耐力，降低PASP，且安全性較高。

肺疾病，慢性阻塞性；高血壓，肺性；西地那非；貝前列素鈉；療效比較研究

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種呈進行性發展的呼吸系統疾病，目前已成為全球重要公共衛生問題之一。肺動脈高壓(PAH)是COPD患者發展至慢性肺源性心臟病的關鍵環節，也是導致患者死亡的重要原因，因此應及早控制PAH以改善COPD患者預后。老年COPD患者肺功能及活動耐力隨著年齡增長而降低，PAH發生風險較高[1]。目前，PAH的主要治療原則為緩解臨床癥狀、改善活動耐力、防止病情進展并延長患者生存期[2]。

既往臨床常采用強心、利尿及抗栓等治療COPD伴PAH[3]，但整體療效不十分理想；內皮素1受體拮抗劑如波生坦、安立生坦等治療COPD伴PAH的療效較好，但其價格昂貴，不易被患者接受。近年來，關于西地那非聯合貝前列素鈉治療重度PAH的研究報道較多，但研究結果存在較大差異，療效尚不確定；而由于聯合用藥易導致不良反應發生風險升高，因此目前臨床多傾向于采用單藥治療PAH。本研究旨在比較西地那非與貝前列素鈉治療COPD伴PAH的有效性及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月—2016年3月保定市第一中心醫院收治的COPD伴PAH患者108例，均符合2007年中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中COPD、PAH的診斷標準。納入標準：(1)美國紐約心臟病協會(NYHA)分級Ⅲ～Ⅳ級；(2)急性發作期COPD患者。排除標準：(1)合并先天性心臟病或風濕性心臟病者；(2)合并冠心病者；(3)合并心肌梗死者；(4)合并肺結核、肺膿腫、肺部惡性腫瘤者；(5)對本研究所用藥物過敏或存在禁忌證者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組52例和觀察組56例。兩組患者性別、年齡、病程、體質指數(BMI)、吸煙指數、NYHA分級比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予低流量吸氧、平喘、化痰、解痙、營養支持及α-糜蛋白酶霧化吸入等常規治療，右心衰竭癥狀明顯者給予強心劑(西地蘭)、利尿劑(呋塞米)治療。對照組患者在常規治療基礎上給予貝前列素鈉片〔商品名：德納，安斯泰來(中國)制藥有限公司生產，國藥準字J20080087〕40 μg/次，3 次/d，飯后口服；觀察組患者在常規治療基礎上給予西地那非片(輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字H20020528)25 mg/次，3 次/d，口服。兩組患者均連續治療3個月。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組患者治療前后肺功能指標：采用德國耶格CareFusion呼吸功能檢測儀測定第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)及第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比(FEV1%)。(2)比較兩組患者治療前后動脈血氣分析指標：采集患者前臂動脈血1.5～2.0 ml，采用丹麥雷度ABL80血氣分析儀檢測動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)及動脈血氧飽和度(SaO2)。(3)比較兩組患者治療前后肺動脈收縮壓(PASP)，采用飛利浦IE33彩色多普勒診斷儀進行測定。(4)比較兩組患者治療前后6分鐘步行距離(6MWD)。(5)比較兩組患者治療期間不良反應情況。

2 結果

2.1 肺功能指標及動脈血氣分析指標 治療前兩組患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、PaCO2及SaO2比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、SaO2均高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2PASP及6MWD治療前兩組患者PASP、6MWD比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者PASP低于對照組，6MWD長于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

Table3ComparisonofPASPand6-minutewalkingdistancebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數PASP(mmHg)6MWD(m)治療前治療后治療前治療后對照組52418±91354±422454±1142767±156觀察組56423±78273±362467±1343224±175t值030710784054114284P值>005<005>005<005

注：PASP=肺動脈收縮壓，6MWD=6分鐘步行距離

2.3 不良反應 對照組患者治療期間出現惡心、嘔吐2例，腹瀉1例，不良反應發生率為5.7%；觀察組患者治療期間出現頭痛1例，消化不良1例，不良反應發生率為3.6%。兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.007，P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：BMI=體質指數，NYHA=美國紐約心臟病協會；a為χ2值

表2 兩組患者治療前后肺功能指標及動脈血氣分析指標比較(±s)

注：FEV1=第1秒用力呼氣容積，FEV1/FVC=第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值，FEV1%=第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比，PaO2=動脈血氧分壓，PaCO2=動脈血二氧化碳分壓，SaO2=動脈血氧飽和度；1 mm Hg=0.133 kPa

3 討論

PAH主要表現為肺動脈壓力和肺血管阻力升高，是COPD患者常見嚴重并發癥之一，主要由氣道、肺血管及肺實質慢性非特異性炎癥引起氣道壁損傷、結構重塑造成氣道狹窄、通氣/血流比值失調及低氧血癥、肺血管痙攣、肺血管內反應性紅細胞增多等所致[4]。目前，臨床尚缺乏治療COPD伴PAH的特效藥物，一般是在COPD常規治療基礎上針對引發PAH的3個主要途徑進行干預，包括內皮素途徑、一氧化氮途徑及前列環素途徑[5]，對應藥物分別為內皮素1受體拮抗劑(如波生坦、安立生坦)、前列環素類藥物(如貝前列素鈉)及磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑等，其中貝前列素鈉治療PAH的效果尤佳[6]。研究表明，貝前列素鈉主要通過與血管平滑肌上的前列腺素受體結合而有效激活腺苷酸環化酶并促使胞內環磷酸腺苷濃度升高，進而有效抑制Ca2+內流和血栓烷A2的生成，發揮擴張血管作用。陳月華等[7]研究結果顯示，在常規治療基礎上加用貝前列素鈉可有效降低COPD并PAH患者PASP及N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平；但有研究表明，西地那非聯合貝前列素鈉并未增加藥物對肺動脈的選擇性，二者聯合治療COPD伴PAH的臨床療效并不一致[8-10]。

西地那非屬于PDE5抑制劑，其主要通過促進一氧化氮生成、減少環磷酸鳥苷(cGMP)降解并激活cGMP激酶等而提高血中cGMP含量，而cGMP可有效阻斷Ca2+內流并阻斷Ca2+信號傳導，從而舒張肺動脈、降低肺動脈壓及肺循環阻力，增加心搏出量并改善通氣/血流比值等。VITULO等[11]進行的多中心隨機對照研究發現，與安慰劑相比，西地那非可有效減輕COPD伴重度PAH患者肺血管抵抗，改善BODE指數(包括BMI、氣流阻塞程度、呼吸困難、運動能力)，且對患者氣體交換無明顯影響。研究表明，右心室收縮功能不全及PASP升高均與COPD伴PAH患者右心室容積指數變化相關，而西地那非能有效逆轉右心室重塑，改善患者心功能，提高患者生活質量，與前列環素類藥物、內皮素1受體拮抗劑相比，西地那非的性價比更高[12-14]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、SaO2高于對照組，PaCO2和PASP低于對照組，6MWD長于對照組，而兩組患者治療期間不良反應發生率間無差異，表明與貝前列素鈉相比，西地那非能更有效地改善COPD伴PAH患者肺功能、動脈血氣指標及活動耐力，降低PASP，且安全性較高。

綜上所述，與貝前列素鈉相比，西地那非能更有效地改善COPD伴PAH患者肺功能、動脈血氣指標及活動耐力，降低PASP，且安全性較高，值得臨床推廣應用。近年來，N-乙酰半胱氨酸預防COPD急性加重的效果備受關注[15]，對比西地那非與N-乙酰半胱氨酸治療COPD伴PAH的臨床療效等將是下一步研究方向。

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(本文編輯：李偉)

許巧玲，E-mail：xnkqiaoling@163.com

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1.071000河北省保定市第一中心醫院 2.074000河北省高碑店市醫院 3.071000河北省保定市第二醫院