磁場非熱效應治療惡性腫瘤的研究進展

朱明輝，楊 震，喻 航，朱 強，肖彬彬，陳良安

（1中國人民解放軍總醫院呼吸內科，北京100853；2南開大學醫學院，天津300071）

·專家述評·

磁場非熱效應治療惡性腫瘤的研究進展

朱明輝1，2，楊 震1，喻 航1，朱 強1，肖彬彬1，陳良安1

（1中國人民解放軍總醫院呼吸內科，北京100853；2南開大學醫學院，天津300071）

磁場治療作為一種安全、無創的腫瘤治療方法正在被越來越多的學者認識和關注，然而磁場如何作用于腫瘤，仍未完全明晰．本文從細胞、動物、臨床三個層次對磁場作用于腫瘤的研究進行文獻綜述，歸納了磁場影響腫瘤可能的機制，以及國內外已開展的一些臨床研究的成果．

磁場治療；惡性腫瘤；非熱效應；臨床研究

0 引言

近年來，我國惡性腫瘤發病率不斷上升，1989～2008年間我國腫瘤登記地區的惡性腫瘤發病率由184．81／10萬上升到286．69／10萬［1］．惡性腫瘤已經成為影響國人身體健康的一大“殺手”．相比早期腫瘤來說，晚期腫瘤的治療手段有限，幾乎無法治愈，因此提高患者生活質量、延長患者生存期十分重要．目前針對晚期腫瘤的治療方法以局部放療、全身化療和分子靶向治療為主，放化療仍然是晚期腫瘤治療的基石．許多患者因自身一般情況較差，無法接受放化療，還有一部分患者因為放化療的嚴重不良反應而導致藥物減量、治療延遲甚至中斷．因此，在傳統腫瘤治療的基礎上，國內外的學者們一直致力于尋求副作用更小、適用性更廣的腫瘤治療手段．

磁場對腫瘤的影響一直是醫學界關注的熱點．早在1971年Weber等［2］就發現了低頻磁場對小鼠腺癌細胞的抑制作用，接下來的幾十年里，眾多學者都對此現象進行了探索，并對磁場作用于腫瘤細胞的機制提出了許多假設［3－8］．近10余年來，國內外已有許多應用磁場治療腫瘤的報道［9－15］．在腫瘤治療領域，磁療副作用小、應用面廣，具有潛在的應用前景．

1 磁場的分類

磁場有多種分類方式（圖1）．用于治療的磁場，根據磁場產生的機制，可分為永磁場和電磁場．根據磁場是否發生變化，可分為穩態磁場（靜磁場）和非穩態磁場（動磁場），其中非穩態磁場可以進一步劃分為交變磁場、脈動磁場和脈沖磁場等．而磁場又可以根據其頻率分為高頻磁場、中頻磁場和低頻磁場，其中高頻磁場對生物體主要表現出熱效應，而低頻磁場對生物體主要表現出非熱效應［16］，即通過熱作用以外的方式改變生物體的生理過程［17］．由于中高頻磁場能量較大，作用于生物體可產生明顯的熱效應，同時對生物體產生明顯的副反應，現在用于生物體的磁場研究多以低頻磁場為主，其頻率遠低于放療以及X線、CT檢查所用的電磁波頻率，具體包括靜磁場、低頻正弦波電磁場、脈沖電磁場等［18］（圖2）．本文主要從細胞、動物和臨床三個層次對磁場非熱效應影響腫瘤的研究進行歸納討論（圖3）．

圖1 磁場的分類

圖2 電磁波頻譜及醫學上常用的電磁場頻率

圖3 磁場非熱效應研究的三個層次及其可能的內在聯系

2 對細胞的研究

2.1 磁場誘導細胞凋亡許多學者觀察到磁場能誘導細胞凋亡［3－4，19］，研究認為其可能與磁場提高細胞內Ca2＋濃度、增強細胞氧化應激反應、調控細胞凋亡信號通路等有關．

2．1．1 磁場提高細胞內Ca2＋濃度 Zhang等［20］報道了50 Hz，0．8 mT（millitesla，毫特斯拉，磁感應強度單位）的低頻磁場可以提高成骨細胞中Ca2＋濃度．Aldi?nucci等［21］報道了4．75 T（tesla，特斯拉，1 T＝1000 mT）的強恒磁場可以引起白血病細胞中Ca2＋濃度的上升．Tenuzzo等［22］的研究表明6 mT恒磁場可以引起人淋巴細胞內Ca2＋濃度的上升．龍映妃等［23］發現8 Hz，200 mT脈沖磁場可以提高人卵巢癌細胞內Ca2＋濃度．有學者認為，磁場可以通過洛倫茲力引起細胞膜對離子的通透性，誘導細胞膜去極化，并因此激活電壓依賴性鈣離子通道，從而引起Ca2＋內流［23－24］．Ca2＋在內質網介導的細胞凋亡通路中起著重要的作用［25］：凋亡過程中，內質網鈣釋放，導致線粒體鈣超載，引起線粒體外膜上PTP（permeability transition pore，通透性轉換孔）開放，最終引起細胞凋亡［26］．因此，細胞內Ca2＋濃度的升高可能是磁場導致細胞凋亡的作用機制之一．

2．1．2 磁場增強細胞氧化應激反應 Koh等［4］將人前列腺癌細胞暴露于頻率為60 Hz，最大強度2．5 mT的正弦波磁場中，發現經磁場照射細胞的增殖明顯受到抑制，細胞凋亡顯著增加，同時細胞內H2O2水平升高，而使用抗氧化劑NAC預處理可以降低細胞凋亡率．這表明細胞氧化應激反應參與到了磁場介導的細胞凋亡過程中．類似地，利用0．025 mT正弦波磁場對人K562細胞進行照射也發現了細胞中超氧自由基水平的升高［27］；人神經母細胞瘤細胞經100 μT（microtesla，微特斯拉，1 mT＝1000 μT），50 Hz磁場照射24 h后，細胞內活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）水平明顯升高［28］；Lupke等［29］將急性單核白血病細胞置于50 Hz，1 mT的極低頻磁場中照射45 min，發現細胞中超氧游離基以及活性氧簇的水平升高．這些研究表明，磁場可以提高細胞中活性氧簇的水平，增強細胞的氧化應激反應．ROS是一類具有強氧化性的高活性物質，高濃度ROS可以通過線粒體、內質網、核因子（NF?κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等多種途徑觸發細胞凋亡［30－31］．因此，增強細胞氧化應激反應可能是磁場引起細胞凋亡的作用機制之一．

2．1．3 磁場調控細胞凋亡通路 Li等［19］發現0．2 T，旋轉頻率為400 Hz的靜磁場可以引起人肝癌細胞凋亡，且細胞中caspase3和caspase9的表達升高，bcl?2的表達降低．Caspase3和caspase9是與細胞凋亡內源性通路密切相關的蛋白酶，而bcl?2可以通過延緩線粒體釋放細胞色素C來阻止細胞凋亡［25］．人淋巴細胞經6 mT恒磁場處理后，細胞中促凋亡基因p53和Bax的表達升高，而抑凋亡基因bcl?2的表達減少［22］．類似地，50 Hz，0．097 T磁場可以使SNU細胞中Bax和Caspase 3表達增多，同時使bcl?2的表達減少［32］．這些研究表明，磁場照射可以引起細胞中與細胞凋亡相關基因的表達改變，提示磁場誘導細胞凋亡的作用可能與其調控凋亡基因有關．

2.2 磁場可以改變細胞膜的結構與功能Sun等［33］發現8．8 mT靜磁場能增強紫杉醇對K562細胞的殺傷作用，且磁場可以引起細胞膜表面孔洞和突起增多，提示細胞膜結構的改變可能是磁場加強化療藥物療效的機制之一．

Shankayi等［34］發現頻率為0．25 Hz、1 Hz、10 Hz的低頻脈沖磁場可以增強白血病細胞對熒光黃和碘化丙啶的攝取，表明白血病細胞的膜滲透性發生了改變．

3 對荷瘤動物的研究

許多研究探索了磁場對動物體內腫瘤的影響：4．5 Hz，2高斯（磁感應強度單位，1 mT＝10高斯）的磁場可以抑制小鼠體內Ehrlich腫瘤的生長速度，延長小鼠生存期［7］；100 mT，1 Hz的磁場可以延緩乳腺癌的生長［6］．目前動物層次的研究認為磁場抑制腫瘤生長可能與提升機體抗腫瘤免疫、抑制腫瘤供血、增強化療藥物的療效等相關，結合前文所述細胞層次的研究，這種抑制作用也可能是細胞層面上磁場引起腫瘤細胞凋亡的宏觀體現．

3.1 磁場影響荷瘤動物免疫功能吳全義等［35］發現50 Hz，15 mT的磁場可以提高荷瘤小鼠血清中IgG含量，表明磁場可能影響荷瘤小鼠的體液免疫功能．Yamaguchi等［36］將荷黑色素瘤鼠置于0．25 T，頻率25 Hz的脈沖磁場中，發現小鼠脾臟中TNF?α顯著增加．TNF?α能夠誘導腫瘤細胞凋亡、影響腫瘤血供和增強機體免疫力［37］．Nie等［38］利用低頻磁場（0．4 T，7．5 Hz）對荷H22肝癌細胞的小鼠進行照射，發現接受磁場照射的荷瘤小鼠死亡率更低，同時腫瘤生長速度減慢；接受磁場照射的荷瘤小鼠血漿中與腫瘤增殖、血管再生密切相關的細胞因子IL?6、G?CSF、KC降低，而有抗腫瘤效應的細胞因子IL?12升高；同時血漿中CD3＋CD4＋T細胞和CD3＋CD8＋T細胞數目增多，調節T細胞數量減少．

免疫系統在腫瘤的發生發展中起著重要的作用，腫瘤的發生及發展同機體免疫功能的下降、免疫監視缺失有著很大的關系．上述研究表明磁場可以影響荷瘤動物體內多種細胞因子和抗體的分泌，調整淋巴細胞亞群的比例，從而影響生物體的免疫功能，這可能是其抑制腫瘤生長的原因之一．

3.2 磁場能減少腫瘤組織血供Strieth等［39］用場強從149～587 mT不等的靜磁場對荷A?Mel?3腫瘤的倉鼠進行照射，發現短暫照射可以使腫瘤微血管的紅細胞流速以及血流量下降，同時使血小板在血管內皮細胞粘附增加．在他們的另一項研究［40］中，荷A?Mel?3腫瘤的倉鼠經587 mT靜磁場照射后，腫瘤新生的功能性血管密度下降，血管血流量減少，且腫瘤內微血管滲透性增加．這提示磁場影響腫瘤組織局部血供，導致腫瘤無法獲取足夠養分，從而在一定程度上抑制腫瘤的生長．

經2 mT，50 Hz正弦波磁場照射的MS?1腫瘤細胞形成的小鼠腫瘤中新生血管的數量和密度明顯減少，且VEGFR2（血管內皮生長因子受體）的表達下降［41］，提示磁場可能通過影響VEGF信號傳導通路來抑制腫瘤的血管再生，從而延緩腫瘤的生長．

3.3 磁場可以增強化療藥物的療效目前針對晚期腫瘤的治療方法仍以傳統化療為主．在發現磁場對腫瘤的抑制作用后，許多研究者想通過實驗來證明磁場可以增強化療效果，而眾多實驗結果也證實了磁療與化療結合的可行性．

Gray等［42］用110 mT靜磁場聯合阿霉素對荷乳腺癌細胞小鼠進行照射，發現磁場聯合化療時比單純化療更能抑制腫瘤的生長．El?Bialy等［43］用10 mT的極低頻磁場聯合順鉑對荷Ehrlich腫瘤的雌性小鼠進行治療，也發現磁場可以增強順鉑的治療效果，使腫瘤的生長抑制更明顯．結合Sun等［33］和Shankayi等［34］的研究，動物實驗中觀察到的磁場對化療藥物效果的增強可能與磁場改變細胞膜通透性而導致更多化療藥物進入細胞有關．

Gellrich等［40］用587 mT靜磁場聯合紫杉醇對荷瘤小鼠進行治療，研究發現磁場可以增強紫杉醇的療效，同時可以減少腫瘤新生血管的血流速度，并因此提出腫瘤新生血管血流速度的減慢可能導致化療藥物在腫瘤區域停留時間的延長，有利于化療藥物擴散進入腫瘤的周圍區域，從而增強化療藥物效果．

4 臨床研究

Vasishta［10］利用場強小于30 mT，頻率在10～1000 Hz的脈沖電磁場（每天治療1 h，連續28 d）對1例復發的間變型星形細胞瘤的女性患者進行治療，該患者在腫瘤復發后放棄化療和手術治療，將磁療作為唯一的治療手段．磁療后6、12、24、36個月隨訪時發現，腫瘤病灶逐漸縮小，患者主觀癥狀和生活質量也得到改善．這為一些拒絕接受或因身體原因無法接受化療的晚期腫瘤患者帶來了希望，但可惜的是未見后續的研究報道．

Barbault等［11］發現不同類型腫瘤患者可能對不同頻率的磁場敏感．他們確定了15種癌癥共1524種頻率，并使用這些特定頻率的磁場對28例晚期癌癥患者進行治療，結果顯示在可評估的16例患者中，有7例達到了完全緩解、部分緩解或疾病穩定狀態．在他們的另一研究中［12］，利用同樣的治療裝置對41例晚期肝癌患者進行治療，在可評估的28例患者中，有20例達到了部分緩解或疾病穩定狀態．該研究表明磁場對腫瘤的抑制作用與磁場頻率、腫瘤類型間存在內在關聯，為將來的磁療研究指出了一個可能的方向．

張滬生等［13］用峰值磁場0．6～2．0 T，磁場梯度10～100 T／m的超低頻脈沖?半梯度磁場對14例中晚期癌癥患者進行治療（15 min／次，1～2次／d，30～60次）治療后14例患者均有不同程度的癥狀減輕，其中5例患者腫瘤縮小，8例患者癌性疼痛緩解．韓俊慶等［44］利用磁場強度、旋轉頻率不等的低頻旋轉靜磁場對32例臨床放棄治療的腫瘤患者進行治療（42 d，1次／d，1～2 h／次），并采用實體瘤近期客觀療效評價標準進行評估，結果發現有30例患者可以達到完全緩解或部分緩解，有效率達93．8%．在他們的另一項臨床研究中［14］，使用磁場強度為0．4 T，旋轉頻率為400轉／分的低頻旋轉靜磁場對137例晚期惡性腫瘤患者進行42 d、1次／d、2 h／次的治療，并使用腫瘤患者生活質量評分（QOL）標準和腫瘤患者生存質量（KPS）評分來評價，結果顯效28例，有效54例，臨床總獲益率達59．9%．類似地，鄭春秀等［15］利用0．4 T，400轉／分的低頻旋轉靜磁場對100例晚期惡性腫瘤患者進行治療（1次／周，2 h／次），并用QOL和KPS評分進行評價，結果100例患者中顯效21例，有效33例，總有效率為54．0%．上述研究表明，磁療可改善晚期腫瘤患者的生活質量．

5 磁場的安全性問題

自1979年有學者首次提出兒童型癌癥可能與房屋電線產生的磁場有關以來［45］，人們對磁場的安全性問題普遍產生了擔憂．然而，近年來的研究表明磁場同癌癥之間并無明確的關聯［46－50］．國外的一項Ⅰ期臨床試驗亦表明，磁療聯合化療同單純化療相比并不會增加不良反應的發生率［51］．前述的相關臨床研究中，均未觀察到磁療相關的嚴重不良反應，表明磁療是一種比較安全的治療方法．當然，因為晚期腫瘤研究的對象生存時間較短，磁療的長期安全性問題仍有待探討．

6 展望

20世紀70年代人們就發現了磁場對腫瘤的抑制作用［2］，近幾十年來，大量的細胞和動物實驗也證實了這種抑制效應的存在．但人們對于磁場作用于腫瘤機制的探索一直在繼續．目前主流觀點認為，磁場通過增強機體免疫力、減少腫瘤組織血供、誘導腫瘤細胞凋亡來抑制腫瘤的生長，基于此也提出了鈣超載、氧化應激、影響凋亡通路等一系列分子機制學說．但由于用于研究的磁場類型各異、頻率高低不等、場強大小不一、細胞類型多種多樣，針對磁場作用于腫瘤的機制還未形成較全面的認識［52］，同時現有的少量臨床研究還存在以下問題：①缺乏有效對照．現在還沒有隨機、對照、雙盲、多中心的臨床研究來評價磁場對腫瘤的療效，因此無法排除安慰劑效應，導致這些臨床研究的可信度受到了限制．后續的臨床研究應該設立對照組，采取雙盲的方式，從而更加科學地評價磁療的有效性．②評價標準較主觀化．目前國內臨床研究療效的評價主要采用QOL和KPS評分，但這些評分易受主觀因素影響，可靠性較差．因此后續的臨床研究應該采用更多相對客觀的評價標準，包括血清學、影像學的評價，從而使磁療的效果和安全性評價更加全面、準確和客觀．

前期研究表明磁療在惡性腫瘤患者的治療方面具有潛在的應用前景，但還需要通過深入研究闡明磁場治療腫瘤的機制，開發標準化的磁療設備，并采用設計嚴謹的臨床研究來證實其療效和安全性等途徑，推動磁療在惡性腫瘤治療方向的研究發展．

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Research progress on the non?thermal effect of magnetic field therapy in malignant tumor treatment

ZHU Ming?Hui1，2，YANG Zhen1，YU Hang1，ZHU Qiang1，XIAO Bin?Bin1，CHEN Liang?An1

1Department of Pulmonary Medicine，Chinese People’s Liberation Army General Hospital，Beijing 100853，China；2School of Medi?cine，Nankai University，Tianjin 300071，China

Magnetic field therapy，as a kind of safe and non?in?vasive malignant tumor treatment，is attracting many scholars' attention．However，the mechanism of how magnetic field affects tumor remains unclear．This review summarizes researches on magnetic field and tumor at three levels：cell，animal，and clinic．We also sum up the possible mechanisms of how magnetic field affects tumor and the results of some clinical researches that carried out before．

magnetic field therapy；malignant tumor；non?thermal effect；clinical research

R454．1

A

2095?6894（2017）03?07?05

2016－10－31；接受日期：2016－11－20

國家科技支撐計劃課題（2012BAI15B00）

朱明輝．研究方向：磁場與肺癌的治療．E?mail：zhuming_ 1992＠hotmail．com

陳良安．博士，主任醫師，教授．E?mail：chenliangan301＠163．com