瑞舒伐他汀聯合普羅布考對冠心病合并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內皮功能的影響

黃海濤，劉宏軍，陳茂華，葉 攀

美國康復學會及歐洲動脈粥樣硬化學會指出，高膽固醇血癥是冠心病(coronary heart disease，CHD)的重要發病原因。近年來，隨著我國社會經濟發展及人們飲食結構改變，血脂異常發生率逐年上升，心血管疾病患者數量不斷增加[1]。目前，瑞舒伐他汀等他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的主要藥物。普羅布考是一種人工合成的抗氧化劑，具有調節脂代謝、抗氧化、穩定斑塊等作用。本研究旨在探討瑞舒伐他汀聯合普羅布考對CHD合并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內皮功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷與排除標準 診斷標準：CHD的診斷符合《2013年歐洲心臟病學會穩定性冠心病及心血管病伴糖尿病指南解讀》[2]中的CHD診斷標準，高膽固醇血癥的診斷符合《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[3]中的高膽固醇血癥診斷標準。排除標準：(1)家族性高膽固醇血癥患者；(2)合并惡性腫瘤及嚴重心、肝、腎功能不全者；(3)心電圖檢查示嚴重室性心律失常或Q-T間期延長者；(4)對本研究所用藥物過敏者；(5)合并精神障礙和智力障礙者。

1.2 一般資料 選取2016年3月—2017年3月宜昌市中醫醫院收治的CHD合并高膽固醇血癥患者98例，采用隨機數字表法分為對照組和研究組，每組49例。對照組中男30例，女19例；平均年齡(52.1±4.5)歲；平均病程(6.8±1.2)年；合并癥：高血壓6例，糖尿病8例。研究組中男33例，女16例；平均年齡(51.8±4.5)歲；平均病程(6.8±1.2)年；合并癥：高血壓5例，糖尿病9例。兩組患者性別(χ2=0.416)、年齡(t=0.340)、病程(t=0.164)、高血壓發生率(χ2=0.102)、糖尿病發生率(χ2=0.071)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 兩組患者均給予抗血小板聚集、抗心肌缺血等常規治療。在常規治療基礎上，對照組患者給予瑞舒伐他汀(生產廠家：南京正大天晴制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20080669)10 mg/次，1次/d，口服，每2周檢查1次血脂指標，并根據血脂指標調整藥物劑量(5～20 mg)。在常規治療基礎上，研究組患者給予瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療，其中瑞舒伐他汀用法用量同對照組，普羅布考(生產廠家：齊魯制藥有限公司；批準文號：國藥準字H10980054)0.5 g/次，2次/d，口服。兩組患者均連續治療3個月。

1.4 觀察指標 (1)比較兩組患者治療前和治療3個月后血脂指標和脂代謝指標，采用AU5800全自動生化分析儀檢測血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)水平。(2)比較兩組患者治療前和治療3個月后血管內皮功能指標，采用ELISA檢測血清一氧化氮(NO)、內皮素1(ET-1)水平，試劑盒分別購自上海潤裕生物科技有限公司和青島捷世康生物科技有限公司；采用GE Vivd7型超聲診斷儀檢測血流介導內皮舒張功能(FMD)。(3)觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1 血脂指標 治療前兩組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后研究組患者血清TC、TG、LDL-C水平低于對照組，血清HDL-C水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組患者TC、TG、LDL-C水平低于治療前，HDL-C水平高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 脂代謝指標 治療前兩組患者血清ApoA1和ApoB水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后研究組患者血清ApoA1水平高于對照組，血清ApoB水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組患者血清ApoA1水平高于治療前，血清ApoB水平低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

Table2 Comparison of serum levels of ApoA1 and ApoB between the two groups before and after treatment

組別例數ApoA1ApoB治療前治療后治療前治療后對照組490.93±0.161.23±0.23a1.54±0.251.06±0.19a研究組490.92±0.151.42±0.26a1.53±0.260.82±0.16at值0.3193.8310.1946.763P值0.750<0.0010.847<0.001

注：ApoA1=載脂蛋白A1，ApoB=載脂蛋白B；與治療前比較，aP<0.05

2.3 血管內皮功能指標 治療前兩組患者血清NO、ET-1水平及FMD比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后研究組患者血清NO水平高于對照組，血清ET-1水平低于對照組，FMD優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組患者血清NO水平高于治療前，血清ET-1水平低于治療前，FMD優于治療前，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

Table3 Comparison of vascular endothelial function index between the two groups before and after treatment

組別例數NO(μmol/L)ET-1(pg/L)FMD(%)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組4946.9±7.359.3±8.7a90.8±10.771.2±8.2a6.3±0.68.1±0.7a研究組4947.2±7.574.1±9.6a91.1±10.854.7±7.6a6.2±0.69.6±0.8at值0.2017.9960.13810.3310.8259.878P值0.841<0.0010.890<0.0010.411<0.001

注：NO=一氧化氮，ET-1=內皮素1，FMD=血流介導內皮舒張功能；與治療前比較，aP<0.05

2.4 不良反應 治療期間兩組患者均未出現明顯不良反應。

3 討論

CHD和高膽固醇血癥均是臨床常見疾病。CHD患者冠狀動脈主干病變后冠狀動脈側支或吻合支可建立側支循環以維持心臟供血[4]，但冠狀動脈側支循環建立時間較長、側支血管較細、血流量較小，難以完全代替冠狀動脈主干發揮作用[5]。既往研究結果顯示，CHD并高膽固醇血癥患者由于脂質沉積、動脈血管內皮損傷等而導致動脈粥樣硬化加重，引起冠狀動脈突然閉塞、開口處或近端冠狀動脈閉塞、相鄰動脈閉塞等，進而導致側支循環無法形成并最終引發心肌梗死[6]。因此，對于CHD合并高膽固醇血癥患者，給予鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物治療CHD的同時還應給予調脂、抗凝等藥物治療高膽固醇血癥。

瑞舒伐他汀是第3代他汀類藥物，可通過抑制羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶而阻斷HMG-CoA還原為甲羥戊酸，進而阻斷內源性膽固醇合成途徑，發揮調脂作用[7]。既往研究結果顯示，瑞舒伐他汀對肝臟具有較高選擇性，其可通過增加肝臟低密度脂蛋白(LDL)受體數量而增強LDL的攝取和分解代謝，并抑制肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)合成，從而降低LDL和VLDL顆粒總量[8]。ApoB主要存在于LDL中，可參與TC、TG的運輸及LDL的代謝。既往研究結果顯示，約30%的早發CHD患者伴有高ApoB脂蛋白血癥[9]。

表1 兩組患者治療前后血脂指標比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇；與治療前比較，aP<0.05

ApoA1主要存在于高密度脂蛋白(HDL)中，可通過活化卵磷脂膽固醇酰基轉移酶而使膽固醇轉化成膽固醇酯，進而促進膽固醇運輸及調節HDL代謝[10]。茍棋玲等[11]研究結果顯示，動脈粥樣硬化可加重微循環血管內皮損傷，瑞舒伐他汀可通過降低血脂、纖維蛋白原、血漿黏度及抑制氧自由基生成等作用而減輕血管內皮損傷。本研究結果顯示，治療后對照組患者血清TC、TG、LDL-C及ApoB、ET-1水平低于治療前，血清HDL及ApoA1、NO水平高于治療前，FMD優于治療前，提示瑞舒伐他汀能有效改善CHD并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內皮功能。

普羅布考是一種人工合成的抗氧化劑，其調脂、抗氧化、抗炎作用較好[12]。既往研究結果顯示，普羅布考可通過抑制膽固醇合成、促進膽固醇分解而降低TC、LDL水平，通過影響HDL亞型、卵磷脂膽固醇酰基轉移酶、膽固醇酯轉移蛋白、ApoE功能而增強HDL-C逆轉運[13]；此外，其還可與瑞舒伐他汀發揮協同作用，有效改善動脈粥樣硬化、抑制單核細胞黏附至血管內皮細胞、增加NO活性、抑制炎性因子表達，從而改善血管內皮功能。張瀟等[14]研究結果顯示，氧化應激反應可引起血管內皮功能和血管平滑肌功能損傷，導致脂質過氧化并加重心肌缺血損傷程度，且與動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關。而普羅布考具有較強的抗脂質過氧化作用，可抑制炎性因子、動脈粥樣硬化因子表達及自由基介導的炎癥，從而改善內皮細胞舒張功能[15]。本研究結果顯示，治療后研究組患者TC、TG、LDL-C及血清ApoB、ET-1水平低于對照組，HDL及血清ApoA1、NO水平高于對照組，FMD優于對照組，提示瑞舒伐他汀聯合普羅布考能有效改善CHD并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內皮功能。本研究結果還顯示，治療期間兩組患均未出現明顯不良反應，提示瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療CHD合并高膽固醇血癥患者的安全性較高。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯合普羅布考可有效改善CHD合并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內皮功能，且安全性較高，值得臨床推廣使用。

作者貢獻：黃海濤進行文章的構思與設計，負責撰寫論文；劉宏軍、葉攀進行研究的實施與可行性分析，數據收集、整理、分析，對文章整體負責，監督管理；黃海濤、劉宏軍進行結果分析與解釋；陳茂華、葉攀進行論文的修訂； 黃海濤、陳茂華負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]吳沁，陳曉曉，杜亞平，等.生活方式干預對血脂異常患者血脂指標影響的Meta分析[J].中華老年醫學雜志，2017，36(5)：583-588.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2017.05.026.

[2]李艷芳.2013年歐洲心臟病學會穩定性冠心病及心血管病伴糖尿病指南解讀[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16(2)：221.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2017.05.026.

[3]中國成人血脂異常防治指南修訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[J].中國循環雜志，2016，31(10)：937-950.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.10.001.

[4]周香，施尚鵬，曾力群，等.早發冠心病與晚發冠心病的危險因素及冠狀動脈病變特點比較[J].中國循環雜志，2017，32(7)：638-641.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.004.

[5]李靜芳，張蘇河，張東銘，等.2型糖尿病合并冠心病患者的心率變異性及其與心臟結構功能變化的關系[J].山東醫藥，2017，57(17)：13-16.DOI：10.3969/j.issn.1002-266X.2017.17.005.

[6]李丹云，王賀，司春嬰，等.支架內新生動脈粥樣硬化的病理機制及其防治的中西醫研究進展[J].中國醫藥導報，2017，14(22)：47-50.

[7]葛曉靜，牛文書.3種他汀類藥物治療高膽固醇血癥的療效與經濟學探討[J].中國醫院用藥評價與分析，2017，17(3)：326-328.

[8]卓俊城，曾曉會，曾巧煌，等.Triton WR-1399通過影響VLDL-C代謝通路和RCT誘導急性HLP小鼠模型的研究[J].中國藥理學通報，2017，33(3)：433-439.DOI：10.3969/j.issn.1001-1978.2017.03.026.

[9]沈奇峰.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對老年冠心病患者血脂、超敏C反應蛋白、同型半胱氨酸水平及頸動脈內膜中層厚度的影響[J].中國老年學雜志，2017，37(17)：4268-4270.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.047.

[10]雷肖蠢，邱軍杰.不同負荷劑量阿托伐他汀鈣對高齡冠心病患者經皮冠狀動脈介入術后預后影響的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(3)：58-61，72.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.014.

[11]茍棋玲，干學東，王忠莉，等.234例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者臨床分析[J].武漢大學學報(醫學版)，2017，38(2)：329-333.DOI：10.14188/j.1671-8852.2017.02.035.

[12]劉寧，黃宇玲，白華，等.普羅布考聯合瑞舒伐他汀對冠心病患者膽固醇代謝及炎癥因子的影響研究[J].標記免疫分析與臨床，2017，24(2)：175-178，203.DOI：10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2017.02.013.

[13]黃正橋，劉建，朱瑩，等.阿托伐他汀鈣聯合普羅布考治療動脈粥樣硬化的臨床觀察[J].中國藥房，2017，28(23)：3220-3223.DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.14.

[14]張瀟，曾鼎華.普羅布考聯合瑞舒伐他汀治療血管性癡呆的臨床觀察[J].中國藥房，2017，28(5)：649-652.DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.20.

[15]李紅文，李喆，張煒，等.冠心病患者高密度脂蛋白抗氧化能力及其對內皮細胞增殖、遷移的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(6)：23-28.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2017.06.006.