替格瑞洛與阿司匹林對腦梗死患者預后影響的對比研究

董芬芬，楊金鎖，葛君琍

腦梗死是臨床常見腦血管疾病之一，其致殘率和致死率均較高，可嚴重威脅患者生命安全。據統計，腦梗死所致死亡約占全球總死亡人數的9%，其中65歲以下人群約占12%，已成為繼缺血性心臟病后的第二大因病死亡原因[1]。大量臨床研究證實，腦梗死患者在發病90 d內復發風險較高[2-5]。一項國外研究結果顯示，美國每年發生腦梗死人數約有70萬，其中復發性腦梗死約有20萬[6-7]。目前，阿司匹林是全球應用最為廣泛的抗血小板聚集藥物。大量循證醫學證據表明，阿司匹林(50～325 mg)可作為首選抗血小板聚集藥物(Ⅰ級推薦，A級證據)，并在腦血管事件后的二級預防中獲益[8-11]，但腦梗死后90 d內復發率仍較高，且中等劑量的阿司匹林具有出血風險[12-14]。替格瑞洛作為選擇性P2Y12受體拮抗劑，具有起效快、作用強、藥物清除速度快等優勢，應用較為廣泛，但有關其對腦梗死患者預后影響的研究報道較少。本研究旨在比較替格瑞洛與阿司匹林對腦梗死患者預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡48～75歲；(2)非心源性栓塞、非嚴重急性缺血性卒中或高危短暫腦缺血發作。排除標準：(1)對替格瑞洛或阿司匹林過敏者；(2)入組前24 h內行靜脈、動脈溶栓或機械血栓切除術者；(3)采用非甾體類抗炎藥物連續治療≥7 d者；(4)凝血功能障礙者；(5)近30 d內行大手術者；(6)近6個月內有胃腸道出血者；(7)嚴重肝病患者；(8)需要用細胞色素P4503A(CYP3A)抑制劑或具有較窄治療指標的CYP3A底物治療者；(9)有心室動脈瘤、心房顫動病史，懷疑為心臟栓塞引起中風或短暫性腦缺血發作者；(10)腎衰竭需透析者；(11)無法理解或不遵醫囑執行者；(12)妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 一般資料 選取2016年6月—2017年6月寶雞高新人民醫院神經內科收治的腦梗死患者346例，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[15]中的腦梗死診斷標準。采用隨機數字表法將所有患者分為阿司匹林組和替格瑞洛組，每組173例。兩組患者性別、年齡、體質量、吸煙率、飲酒率、合并癥及腦卒中病史比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 阿司匹林組患者發病后24 h內給予阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字J20130078)治療，即第1天給予負荷劑量300 mg，第2天后給予維持劑量100 mg/次，1次/d；替格瑞洛組患者發病后24 h內給予替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司生產，國藥準字J20130020)治療，即第1天給予負荷劑量180 mg，第2天后給予維持劑量90 mg/次，2次/d。兩組患者均規律服藥12個月。

1.4 觀察指標 (1)采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分評價兩組患者治療前、治療后1個月、治療后3個月、治療后6個月神經功能缺損程度，評分越高表明患者神經功能缺損程度越嚴重[16-18]。(2)記錄兩組患者治療12個月后腦梗死復發及死亡情況。(3)記錄兩組患者治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1 NIHSS評分 治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后1個月、3個月、6個月替格瑞洛組患者NIHSS評分低于阿司匹林組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

Table2 Comparison of NIHSS score between the two groups before and after treatment

組別例數治療前治療后1個月治療后3個月治療后6個月阿司匹林組17316.2±7.812.3±8.09.0±2.16.1±1.9格瑞洛組17315.4±2.311.1±1.88.5±1.65.6±1.3t值-1.168-2.065-2.677-2.990P值0.2450.0400.0080.003

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值

2.2 腦梗死復發及死亡情況 治療12個月后替格瑞洛組患者復發率低于阿司匹林組，差異有統計學意義(P<0.05)，而兩組患者病死率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表3)。

表3 兩組患者腦梗死復發及死亡情況比較〔n(%)〕

Table3 Comparison of recurrence of cerebral infarction and fatality rate between the two groups

組別例數復發死亡阿司匹林組17325(14.5)2(1.2)替格瑞洛組17312(6.9)4(2.3)χ2值5.1140.678P值0.0230.410

2.3 不良反應 治療期間，替格瑞洛組患者出現腦出血1例，不良反應發生率為0.58%；阿司匹林組患者無一例出現腦出血。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=1.003，P>0.05)。

3 討論

目前，腦梗死是全球范圍內致殘率、致死率均較高的一種腦血管疾病，其主要發病機制是動脈損傷部位出現血栓形成，而血栓形成主要由于血小板黏附、聚集和釋放所致，其中動脈粥樣硬化病變可促進血小板黏附、聚集和釋放，進而導致血栓形成；另外，動脈粥樣硬化病變發展和反復血栓形成易導致管腔閉塞，進而增加腦梗死發生風險。因此，抗血小板聚集藥物在腦梗死治療中發揮著重要作用[19-24]。此外，體內活化的血小板釋放二磷酸腺苷(ADP)可結合血小板P2Y12受體并引起進行性和持續性血小板聚集，且該受體已成為臨床上有效抗血小板藥物研發的靶標。

替格瑞洛作為一種新型抗血小板聚集藥物，是環戊基三唑并嘧啶的原型[23]，是2011年7月被美國食品藥品管理局批準上市的選擇性P2Y12受體拮抗劑，可選擇性抑制ADP介導的血小板活化及聚集，其與氯吡格雷的作用機制相似[25-26]。2012年11月，替格瑞洛獲得了國家食品藥品監督管理局(SFDA)頒發的進口藥品許可證(IDL)，獲準在中國正式上市[27]。研究表明，替格瑞洛在腦梗死患者二級預防中較氯吡格雷具有更可靠的抗血小板作用，其血小板聚集抑制率、起效速度和藥效維持時間均明顯優于氯吡格雷[28-29]。既往研究結果顯示，替格瑞洛是可直接作用于血小板P2Y12受體的非噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑[30-31]，其與血小板上的P2Y12結合是可逆的、攝入后無需代謝活化[32]；另外，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可明顯降低腦梗死復發風險[33-34]。

本研究結果顯示，治療后1個月、3個月、6個月替格瑞洛組患者NIHSS評分低于阿司匹林組，提示與阿司匹林相比，替格瑞洛可更有效地改善腦梗死患者神經功能，促進患者神經功能恢復；治療12個月后替格瑞洛組患者復發率低于阿司匹林組，而兩組患者病死率間無差異，提示與阿司匹林相比，替格瑞洛有利于降低腦梗死復發率，與既往文獻報道相一致[29]。此外，兩組患者治療期間不良反應間無差異，提示替格瑞洛治療腦梗患者的安全性較高。

綜上所述，與阿司匹林相比，替格瑞洛能更有效地改善腦梗死患者神經功能，降低復發率，且安全性較高。但本研究樣本量較小、隨訪時間較短，結果結論仍有待大樣本量、多中心、前瞻性研究進一步證實。

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