血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者氯吡格雷抵抗影響因素分析

劉洪恩，何錫寧，陳建梅，丁寶忠，陳汝偉，翟秀云，周運(yùn)波(濱州市人民醫(yī)院，山東濱州 256610)

血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者氯吡格雷抵抗影響因素分析

劉洪恩，何錫寧，陳建梅，丁寶忠，陳汝偉，翟秀云，周運(yùn)波
(濱州市人民醫(yī)院，山東濱州 256610)

目的 探討顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后氯吡格雷抵抗(CR)的影響因素。方法 收集132例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的臨床資料。本組患者均采用顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞治療，術(shù)后服用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板，術(shù)后第5天進(jìn)行血栓彈力圖凝血分析儀檢測(cè)二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率<30%為CR?；颊甙词欠翊嬖谛g(shù)后CR分為CR組和對(duì)照組，比較兩組基礎(chǔ)臨床資料(年齡、性別、吸煙史、高脂血癥史)及臨床生化檢查結(jié)果(血小板計(jì)數(shù)、糖化血紅蛋白、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇)。P<0.05者行多因素分析確定顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后氯吡格雷抵抗(CR)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果 術(shù)后第5天CR 36例(CR發(fā)生率27.3%，CR組)，氯吡格雷敏感96例(對(duì)照組)。兩組患者女性構(gòu)成比、血小板計(jì)數(shù)和糖化血紅蛋白水平相比，P均<0.05；吸煙、高血壓、高脂血癥構(gòu)成比及空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇水平相比，P均>0.05。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性(OR為1.60，95%CI為1.05～3.20)、高糖化血紅蛋白(OR為2.68，95%CI為1.10～5.46)、血小板計(jì)數(shù)增高(OR為2.13，95%CI為1.03～4.15)均是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P均<0.05。結(jié)論 女性、高糖化血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)增高是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后CR的危險(xiǎn)因素。

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；顱內(nèi)血管支架置入；彈簧圈栓塞；氯吡格雷抵抗

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要病因，發(fā)病率為腦血管疾病第3位，致殘率及病死率高，特別是再次破裂出血后病死率接近60%。隨著現(xiàn)代介入技術(shù)的發(fā)展，支架輔助栓塞術(shù)治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的優(yōu)勢(shì)日益凸顯，但同時(shí)存在一定的致血栓風(fēng)險(xiǎn)，故術(shù)后需抗血小板治療。氯吡格雷是一種噻吩吡啶類(lèi)的抗血小板藥物, 經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450(CYP450)酶轉(zhuǎn)化形成活性代謝物, 選擇性、不可逆地與血小板膜表面的P2Y12 受體結(jié)合，發(fā)揮阻斷ADP 與血小板受體結(jié)合以及繼發(fā)ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡbⅢa復(fù)合物活化的作用, 從而抑制血小板聚集[1]。氯吡格雷+阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板療法已廣泛用于預(yù)防支架輔助栓塞術(shù)后的支架血栓形成。但服用氯吡格雷的部分患者因受多種因素的影響可出現(xiàn)對(duì)藥物缺乏反應(yīng)或者反應(yīng)性降低，稱(chēng)為氯吡格雷抵抗(CR)[2]。目前關(guān)于顱內(nèi)血管瘤支架置入輔助彈簧圈栓塞治療的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者術(shù)后CR影響因素的研究較少。本研究回顧了2012年1月～2016年12月收治的132例患者的臨床資料，探討顱內(nèi)血管瘤支架置入輔助彈簧圈栓塞治療的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者術(shù)后CR的影響因素?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組男60例、女72例，年齡45～70歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)全腦血管造影確診為破裂或未破裂動(dòng)脈瘤患者；②手術(shù)順利，且應(yīng)用支架輔助栓塞患者；③簽署知情同意書(shū)。所有患者經(jīng)全腦血管造影證實(shí)為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病情Hunt-hess分級(jí)：0級(jí)為未破裂動(dòng)脈瘤；Ⅰ級(jí)為無(wú)癥狀或輕微頭痛/頸項(xiàng)強(qiáng)直；Ⅰa級(jí)為僅有固定的神經(jīng)功能缺損；Ⅱ級(jí)為中度或重度頭痛/頸項(xiàng)強(qiáng)直；Ⅲ級(jí)為輕度局灶性功能缺損，嗜睡/精神錯(cuò)亂；Ⅳ級(jí)為昏迷/中度或重度偏癱，早期去大腦強(qiáng)直；Ⅴ級(jí)為深昏迷，去大腦強(qiáng)直，瀕死狀態(tài)。均采用顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往服用過(guò)氯吡格雷；②具有抗血小板治療禁忌證；③近期服用過(guò)影響血小板抑制率藥物；④合并肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾??；⑤造影劑過(guò)敏。

1.2 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后氯吡格雷應(yīng)用及CR判定方法 所有患者均于術(shù)前5 d開(kāi)始服用氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d，急癥患者24 h內(nèi)口服或鼻飼給予負(fù)荷劑量氯吡格雷和阿司匹林各300 mg，術(shù)后常規(guī)給予氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d維持。術(shù)后第5 天晨起抽取靜脈血，用血栓彈力圖分析儀和血栓彈力圖法(TEG)檢測(cè)腺苷二磷酸(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率。ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率<30%為CR。

2 結(jié)果

術(shù)后第5天CR36例(CR發(fā)生率27.3%，CR組)，氯吡格雷敏感96例(對(duì)照組)。

2.1 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后CR影響因素的單因素分析結(jié)果 CR組女性26例、吸煙17例、高血壓25例、高脂血癥21例，對(duì)照組分別為46、40、71、55例。兩組年齡及血糖、血脂、血小板計(jì)數(shù)見(jiàn)表1。兩組患者女性構(gòu)成比、血小板計(jì)數(shù)和糖化血紅蛋白水平相比，P均<0.05；吸煙、高血壓、高脂血癥構(gòu)成比及空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇水平相比，P均>0.05。

表1 兩組年齡及血糖、血脂、血小板計(jì)數(shù)比較±s)

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

2.2 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后CR影響因素的多因素分析結(jié)果 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性(OR為1.60，95%CI為1.05～3.20)、高糖化血紅蛋白(OR為2.68，95%CI為1.10～5.46)、血小板計(jì)數(shù)增高(OR為2.13，95%CI為1.03～4.15)均是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P均<0.05。

3 討論

顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)是目前臨床治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的重要方法。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤行顱內(nèi)血管支架輔助彈簧圈栓塞術(shù)時(shí)即使正規(guī)地應(yīng)用了抗血小板聚集藥物，仍有部分患者支架內(nèi)出現(xiàn)急性血栓形成事件，這是動(dòng)脈瘤介入治療后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[3，4]。與心臟缺血或顱內(nèi)外的缺血性疾病不同，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是出血性疾病，應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷可能會(huì)導(dǎo)致內(nèi)出血或顱內(nèi)再次出血等。有文獻(xiàn)[5]報(bào)道，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架置入術(shù)后患者長(zhǎng)時(shí)間采用三聯(lián)抗血小板治療會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈瘤破裂出血的幾率增加40%～50%。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤行支架輔助栓塞術(shù)后，給予阿司匹林和氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療是否會(huì)誘發(fā)顱內(nèi)再出血，術(shù)后給予口服抗血小板藥物的時(shí)間及劑量等一系列問(wèn)題尚無(wú)定論。我們通過(guò)回顧既往臨床病例，初步探討顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)后CR影響因素及發(fā)生機(jī)制，為個(gè)體化用藥提供依據(jù)。

目前，對(duì)CR尚無(wú)統(tǒng)一的診斷方法，主要通過(guò)檢測(cè)血小板聚集率和血小板激活標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)價(jià)。血小板聚集試驗(yàn)是判斷發(fā)生CR最常用方法，但臨界值變化較大，波動(dòng)在10%～40%[5，6]。本研究采用了血栓彈力圖TEG法檢測(cè)血小板聚集率，評(píng)估血小板的功能。血栓彈力圖不僅能快速、準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)凝血功能，還能夠反映不同抗血小板藥物的治療效果，預(yù)測(cè)患者的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)，有助于指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療[7]。本研究采用TEG法檢出顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后CR發(fā)生率為27.3%，與多數(shù)臨床報(bào)道一致。

CR的發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚，除遺傳基因多態(tài)性外、患者服藥依從性和用藥劑量外，性別、體質(zhì)量、糖尿病、總膽固醇、吸煙和藥物間相互作用等均與其有關(guān)[8]。本研究排除了藥物劑量和依從性的影響，觀察性別、吸煙、高血壓、高脂血癥、血小板計(jì)數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、膽固醇與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后CR的關(guān)系。結(jié)果顯示女性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。氯吡格雷是一種前體藥物，需經(jīng)CYP2C19 代謝后成為活性代謝產(chǎn)物，才能發(fā)揮抗血小板聚集作用。Lev等[9]研究發(fā)現(xiàn)女性更容易發(fā)生CR，認(rèn)為可能與男性人群中CYP2C19等位基因缺失功能有關(guān)。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，女性患者血小板基線活性較高，認(rèn)為女性是高血小板基線活性是CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。但文獻(xiàn)[11]認(rèn)為氯吡格雷抗血小板聚集作用與性別沒(méi)有關(guān)系。

本研究結(jié)果提示,高糖化血紅蛋白是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖化血紅蛋白是衡量血糖控制水平的重要標(biāo)準(zhǔn)，其水平升高反映持續(xù)高血糖狀態(tài)。且本研究中所有糖尿病患者幾乎都伴有高糖化血紅蛋白，提示糖尿病患者長(zhǎng)期血糖控制不佳，容易出現(xiàn)CR現(xiàn)象。糖尿病是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素之一。在正常人中，胰島素可通過(guò)抑制P2Y12而減少血小板活化和聚集，但2型糖尿病患者由于存在胰島素抵抗，致使胰島素的生物效應(yīng)下降，P2Y12途徑活性上調(diào)，進(jìn)而增強(qiáng)血小板活性和聚集能力，因此2型糖尿病患者易出現(xiàn)抗血小板藥抵抗[12]。另有研究顯示糖化血紅蛋白水平升高的患者出現(xiàn)CR的概率較高[13]。糖化血紅蛋白升高可使血小板黏附、聚集能力增強(qiáng)，體內(nèi)抗凝血機(jī)制作用減弱[14]。但是本研究結(jié)果顯示，空腹血糖水平不是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。原因是空腹血糖升高與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，并不能反映患者真實(shí)血糖水平。

本研究結(jié)果顯示，血小板計(jì)數(shù)增高是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者顱內(nèi)血管支架置入輔助彈簧圈栓塞術(shù)后CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外研究證實(shí)，基礎(chǔ)血小板增高的患者，P選擇素分泌增多，P選擇素可刺激血小板脫顆粒，從而激活Ⅱb/Ⅲa受體，使血小板聚集加強(qiáng)，引起CR[15]。P選擇素被認(rèn)為是血小板活動(dòng)的特異標(biāo)志物，是檢測(cè)血小板活化的特征性指標(biāo)，可以反映血小板在體內(nèi)活化及內(nèi)皮細(xì)胞受損情況[16]。當(dāng)血小板活化后，引起表面P選擇素的表達(dá)，促進(jìn)血小板與白細(xì)胞的黏附及在血栓部分的聚集。

有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤和頸動(dòng)脈狹窄支架治療后并發(fā)CR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因?yàn)槁冗粮窭自诟闻KCYP3A4活化，而煙草是CYP1A2誘導(dǎo)劑，能夠與之相互作用，從而增加氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物濃度。但是本研究未發(fā)現(xiàn)吸煙是CR的危險(xiǎn)因素，可能與樣本量小及疾病類(lèi)型有關(guān)，這有待于進(jìn)一步研究。

本研究的不足之處在于本研究為單中心研究，樣本量少，且采用的是回顧性病例對(duì)照研究，相關(guān)數(shù)據(jù)不夠完善，研究結(jié)果可能存在偏倚。以后尚需開(kāi)展大樣本的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步CR明確的影響因素及藥物干預(yù)。

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