質量源于設計在制藥用水系統的應用

黃渝++陳華美

【摘 要】對制藥工藝普遍使用的純化水系統基本流程、系統的組成及功能進行闡述。從質量源于設計的角度剖析純化水系統的一些設計問題，特別是純化水系統各處理單元在選型與安裝過程需要注意的一些細節問題進行探討。

【關鍵詞】質量源于設計；純化水系統；設計

純化水系統按功能單元分為預處理系統、反滲透系統、電滲析系統、儲存分配系統、分配管道及使用點。其中前三個系統屬于純化水制備范疇，一般由設備供應商提供制作和安裝；后兩部分屬于純水分配范疇，按工程模式可能會有不同；有的工程中儲存分配系統由設備供應商提供制作和安裝，而分配管道則由另外的潔凈安裝公司完成，但有的工程中也將整個純化水系統全部打包由設備供應商完成所有的制作安裝。系統中用戶較多的關注的是系統流程、參數控制、設備選型、材質選擇等，而對于一些設計上的問題大部分用戶沒有關注，也沒有能力關注。而下面就系統設計中的一些問題提出探討。

1.制藥工藝普遍使用的純化水系統基本流程

原水箱→原水泵→機械過濾→活性炭過濾→（軟化器）→保安過濾器→一級高壓泵→一級反滲透→（中間水箱）→二級高壓泵→二級反滲透→（EDI）→純化水箱→使用點，其中還有清洗系統、PH調節系統、消毒系統。根據各地水質差異和工藝要求的不同，括號中的處理單元可以選擇使用。其系統框圖如圖1所示，其中虛線部份為可選處理單元或工藝。

系統詳細的PID圖可能就因為供應商的變化而有很多細節上的不同，圖2為常見二級RO純化水系統PID圖：

2.純化水系統的組成及功能

2.1 預處理系統

預處理系統一般由原水箱、離心泵、板式換熱器、機械過濾、活性炭過濾、軟化器幾大部件及管道閥門組成。預處理系統需要完成的功能包括原水的儲備、過濾處理、軟化處理及系統的巴氏消毒、反沖、軟化器的再生等功能。

2.2 反滲透系統

典型的反滲透系統包括反滲透給水泵、阻垢劑加藥裝置、還原劑加藥裝置、保安過濾器、熱交換器、高壓泵、反滲透裝置、C02脫氣裝置或NaOH加藥裝置以及反滲透清洗裝置等。反滲透的主要功能完成反滲透脫鹽、RO膜清洗等功能。

2.3 電滲析系統

電滲析系統也稱電去離子系統，簡稱EDI系統，該系統也是一種離子交換系統，其主要組件為EDI模堆，其結構形式分為板式和卷式。根據運行工藝不同可以分為濃水循環和非濃水循環，根據電源要求不同分為高壓低流和低壓高流，可根據實際情況合理選擇。其主要功能是為了進一步除鹽。

2.4 儲存分配系統

儲存分配系統由純水箱、純水泵、消毒設備組成，其主要功能是純水的儲存、提供循環輸送動力。純水分配系統的消毒措施比較認可的方式是采用管式換熱器進行巴氏消毒，也可以選擇一些輔助消毒設施，如紫外和臭氧，在巴氏消毒的間隙使用輔助消毒設施進行消毒。

3.純化水系統的設計

3.1 水系統設計中的計算

計算是水系統設計中的一個重要組成部分。科學可靠計算方法能為設備系統選型提供科學的理論基礎和準確的投資估算。純化水系統的計算主要包括制水設備產量的計算、儲罐容量的計算、泵體流量和揚程的計算、管網管徑的計算以及換熱器面積的計算等。

3.1.1 調査各工藝用水點的實際用水需求

當車間工藝確定后，應從使用時間、用量、流量、壓力等幾方面著手調査各工藝用水點的實際用水需求。然后匯總調查表，將用水點分類，合理安排使用點。若有必要，可以將使用點分為多個系統設計。如一個車間，純水使用點如下：

3.1.2 純化水用水點分類

從表1看車間純化水用水點分為以下幾類：

（1）連續用水點：洗瓶用水，生產即使用，有壓力與流量要求。

（2）固定時間的間斷用水點：消毒劑配制，清潔用水（潔具、器具）。

（3）無固定時間的間斷用水點：洗手用水、色水使用點。

3.1.3 使用點的合理安排

另外從表1中看，流量要求大的是滅菌用純水，但這個用水點實際對產品質量影響不大，不是關鍵用水點，而且時間不固定，因此要想辦法解決這個使用點對系統其它關鍵使用點的影響，可以在以后的SOP中要求，將該類使用點用水固定在24：00-7：00這個區間，以避免該用水點使用后導致洗瓶等其它用水點水壓下降，同時也降低系統設計難度。

按以上處理方案，系統最高用水量在14：00-16：00，用水量為10.2T/Hr；最低用水量在24：00-8：00，用水量為0 T/Hr。分配系統設計時輸送能力應能在0-10.2T/Hr之間自由調節，并能滿足流速0.9-3m/S的要求。即要求系統的變頻泵在最低頻率時、系統無使用點時，系統流速不超過3m/S（取值依據：根據不同管道情況，計算系統阻力在一個經濟合理范圍，且不產生振動與嘯叫），在14：00-16：00時間時段，變頻泵在最高頻率，系統流速不能低于0.9m/S（根據不同管徑計算雷諾系數大于4000即可）。然后根據以上參數綜合計算泵的變頻能力、流量、揚程、主管道系統管徑。當然實際情況可能遠比這個例子復雜，最主要的矛盾就是高峰用水量和低谷用水量相差太大，這種情況就需要在設計時綜合平衡系統質量保證水平、技術可行性、運行經濟性多方面因素，若有必要還可以考慮使用多個循環回路。

上述示例只是用表格的形式簡單羅列出用水點需求，更詳細的方式是以小時為單位調查每個使用點用水量，最后匯總每個時間區間的用水總量，繪制出用水曲線，能更直觀地看出系統用水需求，根據示例表所繪制的純化水用量曲線如圖3所示。

3.1.4 制水設備的產能及儲罐容量的確定

制水設備的產能與儲罐容量的大小基本可以由各使用點日平均用水量確定，與各用水點流量等參數關系不大，但也要考慮系統儲備水量能滿足峰值用水量的需求。仍以上表示例來說，日用水量58.2T，按每天制水12小時為4.83T/Hr，取5T/Hr；按常規來年看，選5T的純水箱就能滿足要求，但峰值用水量為10.2T/Hr，此時5T的純水箱已經不能滿足要求，須10T純水罐才能滿足峰值用水需求。

3.2 設計中各處理單元在選型與安裝過程需要注意的一些細節

3.2.1 預處理系統材質及安裝

預處理系統實際就是飲用水，對于管道、閥門、組件的材質、結構要求沒有純化水要求高。材質只要不向系統釋放有毒有害物質的材料，不增加新的污染源即可。目前大多數設備供應商材質都選擇了SUS304不銹鋼材料，但也有節約成本而選擇PPR管道的，從規范角度看在預處理系統中兩者都可以，但從系統維護和提高產品質量角度看，還是建議選擇SUS304不銹鋼材料。結構上只要易于清洗，不增加系統微生物污染風險為原則。閥門可以選擇不銹鋼球閥、閘閥或碟閥均能接受。容器一般選擇SUS304不銹鋼橢圓端蓋，并設置清洗人孔；容器底部排空閥門必須能將液體完全排空；容器需內拋光，粗糙度要求可以稍低，0.8um即可。

雖然預處理系統不算嚴格的潔凈管道系統，但還是建議按潔凈管道要求進行安裝，盡可能減少盲管、死水對系統的影響。在預處理系統中，巴氏消毒的板換設計直通閥是可以接受的，但此時板換的進出端需分別設置閥門，并盡可能靠近主系統管道安裝。

3.2.2 系統控制儀表及取樣點設置

系統控制儀表及取樣點設置應有利于運行控制與質量控制，在系統的關鍵控制點設置指示儀表或控制儀表及取樣點。應該在原水泵后、砂濾后、炭濾后、軟化器后均安裝壓力表便于系統運行管理時根據組件前后壓差情況判斷組件運行情況。在每個具備水處理的功能性組件后面設置取樣閥，便于驗證及運行管理取樣，如砂濾后、炭濾后、軟化后分別設置取樣點。

3.2.3 原水箱體積選型

原水箱體積應當適當，不能盲目追求大，更不能作為儲水箱用，以免周轉率過低，增加系統原水微生物污染的風險；相反，若體積過小，則可能導致原水箱進水自動閥頻繁啟停，減少部件使用壽命。原水箱體積過大周轉率低在某些小型水系統中會出現，一些0.5T的系統配置3T、5T的原水箱，同時作為儲水箱，防止停水對生產的影響。系統可能一天就制純水1～2T，儲一箱水可能用上一周，這樣會大大增加系統微生物污染的風險。

3.2.4 原水泵使用控制

部分用戶會提出原水泵一用一備的要求，以防水泵損壞對生產的影響。這樣雖沒有原則性問題，但這也確實增加了系統死水段，也就增加了系統微生物污染風險。若必須這樣做，則建議加強管理，在操作SOP上制定適當的切換周期，平均使用兩個泵，這樣可以適當控制系統微生物污染，還可以避免備用泵長期不用損壞的情況。

3.2.5 巴氏消毒系統換熱器的選擇及安裝

巴氏消毒系統至少應包括砂濾和炭濾，若軟化器為分離閥門組，則還應包括軟化器。即巴氏消毒系統的最小組成至少包括原水泵、換熱器、機械過濾器、活性炭過濾器，最好能將原水箱納入巴氏消毒系統中。巴氏消毒系統中換熱器是系統的關鍵組件，其換熱面積及熱交換能力是決定巴氏消毒系統運行的關鍵因素。設計系統時換熱器的選擇需要根據系統水量（即砂濾及炭濾的總體積加原水箱的液面體積）、焓值、溫差、系統散熱量、系統管徑、預計系統達到溫度時間進行綜合計算，合理調整。換熱器選擇過小，升溫時間過長甚至無法達到溫度；選擇過大也會影響系統使用，主要是自控件頻繁啟停影響使用壽命，同時液體汽化會對系統造成一定的沖擊，也會影響系統壽命。巴氏消毒系統熱水回流出、入口接入系統的閥門也應盡可能靠近主管道系統，以減少消毒系統不使用時主系統的死水段。

3.2.6 軟化器的清洗再生

軟化器的主要功能是去除水中的硬度，如鈣離子、鎂離子。軟化器通常由盛裝樹脂的容器、樹脂、閥或調節器以及控制系統組成。軟化樹脂對重金屬的污染比較敏感，容器的筒體部分通常由玻璃鋼或碳鋼內部襯膠制成，使用PVC或PP/ABS或不銹鋼材質的管材和多接口閥門對過濾器進行連接。小型系統中為便于自動控制，一般采用多路閥，自動完成樹脂的清洗再生處理。在某些大型系統中，由于處理量大，樹脂罐體積較大甚至有多外樹脂罐，多路閥無法很好的完成清洗再生功能，常常采用分離閥門組件和獨立的加鹽泵，自動或人工完成清洗再生。在一些水質硬度不高的地區的小型系統可以不安裝軟化器而在進RO前添加阻垢劑。

3.2.7 反滲透系統的安裝

反滲透單元的安裝主要是管道合理，盡可能減少盲管和死水，特別是清洗管道的安裝。因清洗管道大部分時間未使用，需合理設計安排。現代制造中，很多企業都開始使用3D軟件進行設計，特別是管道系統的設計，這對用戶是一個福音，可以很直觀地看到管道設計是否合理，并與供應商充分溝通，形成一致意見，并以此為驗收標準。

采用二級反滲透系統的中間水箱需要關注其帶來的污染風險，在選型材料等要求上要按純化水的要求進行。在體積選擇上要盡量減小體積，提高中間水箱的周轉率，減少微生物污染風險。在某些供應商的系統中，通過精確計算和控制后取消了中間水箱，一級水箱直接接到二級水箱，雖然這種方式能最大程度地減少微生物污染，但從一級反滲透到二級高壓泵，中間沒有中間水箱的緩沖，對系統設計來說有較高的要求，需要精確控制一級出水與二級高壓泵之間的平衡。

3.2.7 電導率傳感器的的安裝

在水系統安裝中，還要注意電導率傳感器的正確安裝方式，一定要保證其傳感器能完全浸入水中，這樣才能正確檢測數據。一般設備供應商不會出現這種低級錯誤，在有些交給安裝公司安裝的工程中就有可能出現。曾經遇到過一例，純化水回水電導率比離線檢測數據還好很多，反復查找原因后來發現回水電導率傳感器被安裝在了回水進罐前的直立管段，因純水無能完全浸泡傳感器，導致檢測值較實際值偏低。

4 . 結語

制藥用水系統的設計主要考慮以下幾個因素：質量要求、工藝選擇、安裝要求、運行要求、驗證要求等。首先要確定制藥用水的用途，明確該用途應符合的質量標準，如國內銷售使用的口服固體制劑，其用純化水則應滿足《中國藥典》純化水的最新標準，符合中國GMP的純化水系統；若需境外如美國銷售，則應符合美國相關的相關標準與法規要求。工藝選擇主要是確認通過何種方式來制備、儲存和輸送制藥用水；安裝要求主要是采用GEP和ASME BPE等規范的要求進行高質量地安裝；運行要求主要是要兼顧生產、維修和GMP的要求；驗證要求系統的流程設計、檢測點設置等應能滿足驗證時的檢測、監測、取樣的要求，同時要根據申報的對象來確認文件的內容和標準。QBD理念應貫穿制藥用水系統始終。