IDH1/2基因突變誘導膠質瘤細胞惡變的研究現狀

李卓先，袁玉林

(1.咸寧市中心醫院外科，湖北咸寧437100;2.武漢大學基礎醫學院解剖學教研室)

低級別膠質瘤患者通過目前的醫療手段可以明顯延長生存期，甚至達到“治愈”的效果，但絕大多數仍擺脫不了瘤細胞向更高惡性度發展的噩運。有些患者甚至沒有低度惡性的前驅病灶即迅速惡化為膠質母細胞瘤。這些都說明，人類還沒有從根本上認識腫瘤在發生以及向惡性發展的過程中，瘤細胞內發生的分子事件以及這些事件之后的“連鎖反應”給細胞的生物學特性所造成的后果。我們就最近新發現的異檸檬酸脫氫酶(IDH1/IDH2)基因在膠質瘤發生發展中的作用機制，以及該機制在瘤細胞惡變過程中是否起主要作用，作一綜述。

1 分子生物學

IDH1/IDH2突變型的發現給腦膠質瘤的研究注入了新的活力。位于染色體2q33的IDH1編碼異檸檬酸脫氫酶1，可以將異檸檬酸氧化脫羧成α-酮戊二酸，進而生成NADPH，參與氧化還原反應。人類基因組編碼的五種異檸檬酸脫氫酶(IDH1-5)中，至少有3種位于線粒體，IDH1則位于胞漿和過氧化物酶體中。目前認為它通過產生NADPH對控制氧化性損害的細胞機制起著重要作用。

John Hopkins大學的 Parsons DW 博士等［1］對20661個蛋白編碼基因進行測序，用高密度寡核苷酸微陣列來確定擴增片斷與缺失片斷的存在，并用新一代測序技術對22個膠質瘤樣本進行基因表達譜分析，發現了許多不為人知的突變基因。其中IDH1活性位點的頻繁突變引起了極大的重視。在22個樣本中有5個發生了體細胞突變，并且都是雜合性點突變，即IDH1拷貝中395位置上由鳥嘌呤(G)變為腺嘌呤(A)，即(G395A)，基因突變導致該蛋白第132個氨基酸殘基由組氨酸(H)取代了精氨酸(R)(R132H)。在他們之前對大腸癌的研究中，有1例在相同的密碼子上出現了相鄰核苷酸的改變，結果導致R132C 型氨基酸改變［2］。

2 國際研究現狀

目前，國際上多家醫學研究中心已對人腦膠質瘤中發現的IDH1和/或IDH2突變進行了核實性研究［3］。Sonoda Y等［4］對125例日本膠質瘤患者的IDH1和IDH2突變進行了研究，結果顯示IDH1或IDH2突變對多種類型膠質瘤的早期進展起重要作用，并很可能產生于一種相同的神經膠質前體細胞。Ichimura K等［5］在大規模腫瘤樣本的分析中也發現，在少突膠質細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤、繼發性膠質母細胞瘤中，IDH1和/或IDH2的突變連同TP53突變和1p/9q缺失是頻繁且早期的分子事件。Takuya Watanabe等［6］的研究也支持此觀點。

3 未來研究展望

那么，IDH1和/或IDH2突變與腫瘤的發生以及向惡性進展的“驅動者”是何關系呢?很早以前就有文獻報道稱［7］，腫瘤細胞在無論是否有氧的情況下，都可以利用大量的葡萄糖。那么，IDH1和/或IDH2突變在通過對所編碼酶活性的影響繼而影響細胞內的能量鏈條的效應是否啟動了腫瘤的發生或惡變，有待進一步研究。

Duke大學的 Hai Yan博士和John Hopkins大學的Williams Parsons博士等［8］在研究大規模膠質瘤樣品的IDH1R132和IDH2R172突變同時，對其基因突變后所表達的酶活性進行了研究，結果顯示 IDH1R132H和IDH2R172G、R172K、R172M 4種最常見的突變都降低了該酶的活性。這使得從以前對大量基因測序這種描述性的研究分析進入了主動干預這一新階段。但只有酶活性的改變這一結果還遠遠不能說明問題。比如，腫瘤細胞的快速生長必將要消耗大量能量，而IDH突變導致的酶活性降低會影響有氧糖酵解和氧化還原反應，使該過程產生的ATP減少。那么，這又與IDH1和/或IDH2突變是膠質瘤起源的說法相矛盾［9］。這其中細胞內必定還有許多其他復雜的調控機制，有待我們去探索。

［1］Parsons DW，Jones S，Zhang X，et al.An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme［J］.Science，2008，321(5897):1807

［2］Forrest WF，Cavet G.The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers［J］.Science，2007，317(5844):1500

［3］Balss J，Meyer J，Mueller W，et al.Analysis of the IDH1 codon 132 mutation in brain tumors［J］.Acta Neuropathol，2008，116(6):597

［4］Sonoda Y，Kumabe T，Nakamura T，et al.Analysis of IDH1 and IDH2 mutations in Japanese glioma patients［J］.Cancer Sci，2009，100(10):1996

［5］Ichimura K，Pearson DM，Kocialkowski S，et al.IDH1 mutations are present in the majority of common adult gliomas but rare in primary glioblastomas［J］.Neuro-Oncology，2009，11(4):341

［6］Watanabe T，Nobusawa S，Kleihues P，et al.IDH1 Mutations Are Early Events in the Development of Astrocytomas and Oligodendrogliomas［J］.Am J Pathol，2009，174(4):1149

［7］Warburg O，Wind F，Negelein E.The metabolism of tumors in the body［J］.J Gen Physiol，1927，8(6):519

［8］Hai Yan，Williams Parsons.IDH1 and IDH2 Mutations in Gliomas［J］.N Engl J Med，2009，360:765

［9］Yan H，Bigner DD，Velculescu V，et al.Mutant metabolic enzymes are at the origin of gliomas［J］.Cancer Res，2009，69(24):9157