嚴重腦白質疏松癥相關因素的病例對照研究

封紅亮， 張帥美， 羅征進， 徐 艷， 張仁偉， 劉煜敏

嚴重腦白質疏松癥相關因素的病例對照研究

封紅亮， 張帥美， 羅征進， 徐 艷， 張仁偉， 劉煜敏

目的 探討嚴重腦白質疏松癥的相關因素。方法 按照篩選標準連續收集2015年4月-2016年2月武漢大學中南醫院神經內科住院患者，通過頭部核磁共振評估腦白質疏松癥Fazekas評分并收集相關臨床資料，并應用非條件Logistic回歸來分析嚴重腦白質疏松癥的相關因素。結果 共納入608例患者，包括Fazekas評分為0的對照組415例和Fazekas評分為3～6的病例組193例。多因素Logistic回歸結果提示：高齡(G3 vs G1:OR10.81,95%CI2.76～42.38,P=0.001;G4 vs G1:OR28.40,95%CI7.02～114.95,P<0.05;G5 vs G1:OR68.79,95%CI14.22～332.92,P< 0.05)、腦動脈粥樣硬化(OR1.98,95%CI1.07～3.65,P=0.029)和高血壓病(OR=4.84,95%CI=2.65～8.85,P<0.05)與嚴重腦白質疏松癥之間呈顯著正相關。結論 高齡、腦動脈粥樣硬化和高血壓病可能是嚴重腦白質疏松癥的獨立危險因素。

白質疏松； 危險因素； 相關因素； 回歸分析； 病例對照研究

腦白質疏松癥(leukoaraiosis，LA)也稱腦白質高信號和腦白質變性，屬于腦小血管病的一種，是由多種不同原因造成的雙側腦室周圍或半卵圓中心區域白質異常的一個影像學概念[1,2]。自1987年，加拿大神經病學專家Hachinski[3]等首次對LA進行描述以來，國內外學者對其病因、機制及臨床癥候學進行了大量的研究，目前認為潛在的致病機制可能主要是彌散的腦小血管病變和慢性腦缺血損傷。目前，很多研究報道年齡、高血壓病、2型糖尿病、腦動脈粥樣硬化、吸煙等是LA的獨立危險因素，但是，很多學者提出了爭議性的結論[4～6]。而且，既往研究側重于LA發病與否，但輕度的LA往往臨床意義較局限，嚴重的LA與急性缺血性卒中、癡呆或者輕度認知功能障礙死亡風險關系密切[7]。鑒于此，本研究旨在通過一項大樣本病例對照研究對比無或輕度LA人群和嚴重LA患者的暴露因素分布情況來闡明嚴重LA的相關因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象 連續收集2015年4月-2016年2月武漢大學中南醫院神經內科住院患者，滿足以下所有條件的病例才能被納入：(1)年齡在40～89歲之間；(2)通過Siemens Magnetom Trio Tim 3.0T超導磁共振掃描獲得T2WI-FLAIR掃描圖像且圖像質量不影響 Fazekas評分。納入患者出現下列任何一種情況將被排除：(1)患有多發性硬化、同心圓硬化、彌漫性硬化、視神經脊髓炎和腦白質營養不良等特異性的中樞神經系統脫髓鞘疾病；(2)患有中樞神經系統感染性疾??；(3)患有顱內腫瘤；(4)有顱內血腫或腦多發微出血病灶；(5)患有急性或者陳舊性大面積腦梗死(>1/3大腦中動脈供血區)；(6)存在直徑大于2 cm的側腦室旁新發或陳舊梗死灶；(7)存在其他可能影響 Fazekas評分的疾病如嚴重腦外傷、腦結構變異和各種原因導致的腦積水等。

1.2 數據收集 由兩名神經病學研究生單獨對同一研究對象資料進行收集整理，數據不一致時查找原始病歷資料來糾正。收集數據包括：住院號、姓名、性別、年齡、腦動脈粥樣硬化(基于CT或MR腦血管成像判斷，大腦前動脈或大腦中動脈或大腦后動脈或椎基底動脈或頸內動脈狹窄率≥50%)、吸煙史、高血壓病、2型糖尿病、冠心病、血常規指標(白細胞計數、紅細胞計數、血紅蛋白濃度、血小板計數、紅細胞壓積、平均紅細胞體積、紅細胞分布寬度、平均紅細胞血紅蛋白濃度和平均紅細胞血紅蛋白含量)和生化指標(尿素氮、肌酐、尿酸、空腹血糖、甘油三脂、總膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白)。

1.3 Fazekas評分 由兩位經驗豐富的神經內科醫師獨立完成對同一研究對象的LA的Fazekas評分[8]，不一致的通過協商或者第三方討論決定最終評分。所有評估均基于T2WI-FLAIR圖像，其中對于側腦室旁高信號：0分：無病灶；1分：病灶呈帽狀或鉛筆樣薄層；2分：呈光滑的暈圈病灶；3分：不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。對于深部白質高信號：0分：無病灶；1分：點狀病灶；2分：病灶開始融合；3分：病灶大片融合。為了進一步削弱定性評估的偏倚和保證研究結果更為可靠和穩定，對側腦室旁和深部白質Fazekas評分進行加和獲得最終Fazekas評分(0～6分)，其中Fazekas評分3～6分為嚴重LA，而Fazekas評分為0者作為對照組人群。

2 結 果

2.1 研究對象一般情況和單因素Logistic回歸分析結果 共納入608例研究對象，其中包括對照組(Fazekas評分=0)415例和嚴重LA患者(Fazekas評分3～6)193例，兩組人群一般情況(見表1)。單因素Logistic回歸分析結果提示：年齡、腦動脈粥樣硬化、吸煙史、高血壓病、2型糖尿病、紅細胞計數、血紅蛋白濃度、血小板計數、紅細胞壓積、平均紅細胞血紅蛋白濃度、紅細胞分布寬度、尿素氮、肌酐、尿酸、總膽固醇和低密度脂蛋白與嚴重LA相關性有統計學意義；而性別、冠心病、白細胞計數等其他因素與嚴重LA的相關性無統計學意義(見表1)。

2.2 多因素Logistic回歸分析結果 在Enter模型下，校正性別、2型糖尿病和白細胞計數等因素后，結果提示：高齡(G3 vs G1:OR10.81,95%CI2.76～42.38,P=0.001;G4 vs G1:OR28.40,95%CI7.02～114.95,P<0.05;G5 vs G1:OR68.79,95%CI14.22～332.92,P<0.05)、腦動脈粥樣硬化(OR1.98,95%CI1.07～3.65,P=0.029)和高血壓病(OR=4.84,95%CI2.65～8.85,P<0.05)與嚴重LA的發病風險呈顯著正相關(見表2)。

表1 患者一般情況和單因素Logistic回歸分析結果

表2 多因素Logistic回歸分析結果

G=分組(group)；校正因素：性別、2型糖尿病、白細胞計數、紅細胞計數、血紅蛋白濃度、血小板計數、紅細胞壓積、平均紅細胞體積、平均紅細胞血紅蛋白含量、平均紅細胞血紅蛋白濃度、紅細胞分布寬度、空腹血糖、尿素氮、肌酐、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白

3 討 論

隨著影像學技術的不斷發展和普及應用，LA的檢出率不斷升高，有研究報道，在老年人群中其檢出率高達15%[9]。典型的LA在頭部CT上呈現白質區(尤其是雙側側腦室周圍和深部白質)斑片或大片的彌漫性的低密度病灶，在頭部MRI常規平掃圖像上呈現等T1、長T2或者長T1、長T2信號病灶[10]。近年來，LA的臨床意義和病因學研究越來越受到神經病學和神經影像學專家的關注，LA臨床表現多樣，輕度的LA患者一般無任何癥狀和體征，而嚴重的LA患者通常表現為認知功能障礙、情感障礙、步態異常和尿失禁等[11]。既往有關的病因學研究大多存在以下兩大問題：第一，未進行樣本量的估算，有限的樣本量很容易造成多因素統計分析結果的較大偏倚；第二，在logistic回歸分析中將因變量(LA)編碼時將是否患病(Fazekas評分=0或者Fazekas評分≥1)進行二分類編碼，側重于LA患病與否，而忽視了嚴重LA這一更具臨床意義的臨床階段，掩蓋或高估了某些相關因素。我們認為，可能正是這兩大關鍵因素導致了目前對于LA病因學研究的巨大分歧。本研究在制定嚴格的刪選標準的基礎之上，對樣本量進行了合理評估，以期獲得更為可靠的統計分析結論，探究嚴重LA發病的相關因素。

本研究單因素Logistic回歸分析結果提示對于50～89歲的人群，年齡每增加10歲，罹患嚴重LA的風險會升高約3.5倍；而多因素Logistic回歸分析結果進一步證實這一相關關系，并且同40～49歲人群組相比，60～89歲的人群，發生嚴重LA的風險升高了約10～68倍。由此看來，高齡(尤其大于60歲)是嚴重LA發病較強的獨立危險因素。這種嚴重LA發生風險隨著年齡增加而顯著增加的趨勢提示嚴重LA可能同機體老年化本身有著密切關系。這與以往有關年齡和LA發病風險的相關研究的結論相一致[6,12]。目前對于高齡導致LA發生的機制尚不十分明確。有研究認為，隨著年齡的增長，顱內卵磷脂和髓鞘堿性蛋白等逐漸減少，從而促進了神經纖維脫髓鞘改變，與此同時，小動脈會隨年齡增長而出現硬化改變，出現血管管徑減小和擴張性能減低改變，進而降低了腦組織的血供代償功能[13]。

高血壓病是一種可以引起多臟器各級動脈硬化的全身性疾病，其中以心、腦、腎臟和眼的損害為著，它是目前較為公認的心腦血管疾病的危險因素之一。然而對于高血壓病是否是LA發病的危險因素，過去的相關研究報道結論不一致[13,14]。根據我們大樣本多因素校正后的分析結果，高血壓病能夠增加近5倍的嚴重LA的發病風險，可能是其獨立的危險因素。紋狀體動脈和脈絡膜動脈(發自室膜下動脈)是側腦室周圍的腦白質區域血流供應的主要動脈，他們之間的吻合支稀少或者缺如，與其他區域腦組織相比其側枝循環代償能力較低，更易受到血流動力學變化的影響[15]。高血壓病導致的顱內小動脈管壁增厚和玻璃樣變達到一定程度后可能導致腦白質慢性缺血缺氧狀態，另外，長期的高血壓病狀態還可能降低血腦屏障的通透性，干擾腦脊液循環，引起腦間質水腫和神經纖維脫髓鞘病變[13]。有研究發現同未良好控制血壓的高血壓病患者相比，血壓控制良好的患者發生LA的風險顯著降低[16]，進一步提示了血壓的良好管理是預防LA的重要舉措。

一直以來，動脈粥樣硬化被認為是多種血管危險因素(如高血壓病、高膽固醇血癥和糖尿病等)的共同病理生理途徑。由于目前缺乏對于顱內細小動脈和微動脈狹窄的評價方式，因此我們參照北美癥狀性頸動脈內膜切除實驗 NASCET標準[17]：狹窄率=(1- A/B)×100%(A:最狹窄處血管直徑；B：狹窄遠端正常頸內動脈直徑)，定義腦動脈粥樣硬化：基于CT或MR腦血管成像判斷，頭頸部大動脈(大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈、椎基底動脈和頸內動脈)狹窄率≥50%。本次研究發現腦動脈粥樣硬化可能是嚴重LA的獨立危險因素(OR1.98,P= 0.029)。作為腦小血管病的一種，目前國內外學者普遍認為LA的病理機制是腦小動脈及微動脈的血管病變。不容忽視的是，上游顱內大動脈的狹窄病變可以引起遠端血流動力學受損，減少腦組織的灌注，進而引起各種急慢性的腦缺血改變。因此，腦動脈粥樣硬化和腦組織低灌注很可能是嚴重LA發生發展的兩個重要機制。未來研究可以進一步直接評估腦細小動脈硬化和腦灌注指標(如局部腦血流量、局部腦血容量、平均通過時間和達峰時間等)對于不同程度LA發生發展的作用。

本研究還發現，性別對于罹患嚴重LA的風險無顯著影響。但在Cardiovascular Health Study[18]和Atherosclerosis Risk in Communities[19]兩大研究中，研究者發現了LA在女性中更為多發，與女性側腦室周圍的N-乙酰天冬氨酸和膽堿等濃度較高的情況相一致。然而，值得注意的是，有研究發現作為女性體內一種天然的血管保護因子，較高血清雌激素濃度可以對腦組織起到改善血流灌注、抗氧化損傷和降低神經凋亡等作用[20]。相應地，在絕經期后，女性雌激素水平會不同程度地下降，腦白質對于缺血缺氧的耐受性可能也會降低。限于條件，我們在本次研究中未能記錄到患者血清雌激素濃度和絕經狀態。因此，今后需要進一步深入研究性別、雌激素水平和絕經狀態等重要因素在LA發生發展過程中起到的聯合作用。

綜上所述，高齡、腦動脈粥樣硬化和高血壓病可能是嚴重LA的獨立危險因素；有待進一步深入研究性別、性激素水平、絕經狀態等因素與LA發生發展之間的相關關系。

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A case-control study of related factors for severe leukoaraiosis

FENGHongliang,ZHANGShuaimei,LUOZhengjin,etal.

(DepartmentofNeurology,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430071,China)

Objective To investigate the factors of the incidence of severe leukoaraiosis (LA).Methods According to the selection criteria,We enrolled the patients at Department of Neurology,Zhongnan Hospital of Wuhan University from April 2015 to February 2016.Fazekas scores were performed based on the brain magnetic resonance imaging (MRI) and relevant clinical data were collected.Logistic regression was used to analyze the relationships between relevant clinical factors and severe LA.Results 608 patients were finally enrolled including 415 controls with 0 Fazekas score and 193 cases with 3-6 Fazekas scores.The results of multivariate logistic regression indicated that advanced age (G3 vs G1:OR10.81,95%CI2.76～42.38,P=0.001;G4 vs G1:OR28.40,95%CI7.02～114.95,P<0.05;G5 vs G1:OR68.79,95%CI14.22～332.92,P<0.05),cerebral artery stenosis(OR1.98,95%CI1.07～3.65,P=0.029) and hypertension(OR4.84,95%CI2.65～8.85,P<0.05) were significantly associated with the increased risk of severe LA.Conclusion Advanced age,cerebral artery stenosis and hypertension may be independent risk factors of severe LA incidence.

Leukoaraiosis; Risk factors; Relevant factors; Regression analysis; Case-control study

1003-2754(2017)04-0324-04

2016-10-17；

2017-01-29

國家自然科學基金面上項目(81371273)

(武漢大學中南醫院神經內科，湖北 武漢 430071)

劉煜敏，E-mail：wb001792@whu.edu.cn

R742

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