長效干擾素與普通干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效的meta分析

焦方舟，張海月，劉菲菲，王魯文，龔作炯

(武漢大學人民醫院感染病科，湖北武漢430060)

·薈萃分析·

長效干擾素與普通干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效的meta分析

焦方舟，張海月，劉菲菲，王魯文，龔作炯

(武漢大學人民醫院感染病科，湖北武漢430060)

目的評價長效干擾素與普通干擾素治療HBeAg+慢性乙型肝炎患者的療效。方法檢索Medline、Embase、EBSCO、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊數據庫(VIP)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數字化期刊全文數據庫，納入長效干擾素(PEG-IFN-ɑ-2a或者PEG-IFN-ɑ-2b)與普通干擾素比較治療HBeAg+慢性乙型肝炎的隨機對照研究，并追查了所有納入文獻的參考文獻，檢索年限均為建庫至2016年7月1日。由2位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取及納入研究的偏倚風險評價后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果最終納入13項研究1 263例，其中長效干擾素組616例，普通干擾素組647例。Mate分析結果顯示，長效干擾素組在治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎24周和48周時觀察ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率三個指標均優于普通干擾素組(P＜0.05)，在12周時長效干擾素組HBV-DNA轉陰率較普通干擾素組高(Z=2.19，P=0.03)，而ALT復常率、HBeAg轉陰率方面與普通干擾素組比較差異無統計學意義(P＞0.05)；在治療12周和24周時，兩組所檢測的HBsAg陰轉率差異無統計學意義(P＞0.05)，而療程延長至48周時，長效干擾素組HBsAg陰轉率高于普通干擾素組(Z=2.34，P=0.02)；在HBeAg血清轉換率方面，療程12周和48周差異均無統計學意義(P＜0.05)，而在24周時，長效干擾素組優于普通干擾素組(Z=2.90，P=0.004)。結論在治療24周、48周時，長效干擾素(PEG-IFN-ɑ-2a或者PEG-IFN-ɑ-2b)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者在ALT復常率、HBV-DNA轉陰率和HBeAg轉陰率三個指標均優于普通干擾素；僅48周療程時長效干擾素HBsAg陰轉率較普通干擾素組高；僅24周療程時長效干擾素HBeAg血清轉換率較高。受納入研究數量和質量限制，上述結論仍需開展高質量研究加以驗證。

聚乙二醇干擾素ɑ-2a/ɑ-2b(PEG-IFN-ɑ-2a/ɑ-2b)；e抗原陽性慢性乙型肝炎；普通干擾素；Meta分析

世界衛生組織估計全球約有2.4億慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌[1]。HBV慢性感染時，HBV在肝臟組織中不斷復制繁殖，最終引起各種肝臟損害。然而隨著乙型肝炎病毒疫苗的問世，HBV傳播得到了有效的控制。特別是近幾十年來干擾素和核苷酸類似物的相繼研發，越來越多患者的肝臟損害得到有效控制[2]。干擾素-α是存在人體內的天然信號蛋白，能誘導細胞抗病毒作用。聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)是聚乙二醇(PEG)與普通干擾素結合形成的長效干擾素，通過聚乙二醇的修飾，PEG-IFN的半衰期大大延長，能夠有效的抑制乙肝病毒的復制達到一個星期，因此PEG-IFN僅需每注射一次，從而使患者能夠更方便、更容易地服從治療安排[3-4]。本研究旨在采用系統評價方法對長效干擾素(PEG-IFN-α-2a或PEG-IFN-α-2b)和普通干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床療效進行評價，以期為臨床治療提供決策依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準本研究納入長效干擾素和普通干擾素治療的隨機對照的臨床研究。其中研究對象均為HBeAg陽性慢性乙型肝炎，所有病例均滿足(2015年版)慢性乙型肝炎防治指南的診斷標準[1]。臨床研究處理組的患者均單用PEG-IFN-α-2a或者PEG-IFN-α-2b藥物，而對照組的患者給予普通干擾素治療，治療結束后，ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBsAg陰轉率、HBeAg血清轉換率等五項測量指標被檢測。排除標準：①合并其他病毒，包括甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或巨細胞病毒、EB病毒、HIV感染；②合并其他引起慢性肝病的疾病，包括酒精性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎等；③存在樣本資料不全、診斷和療效判定標準不統一等問題；④在分析時無法轉化或無法追蹤到提供的數據的文獻。

1.2 檢索策略計算機檢索Cochrane Library、Medline、Embase、EBSCO、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊數據庫(VIP)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數字化期刊全文數據庫收錄的文獻。檢索年限為建庫至2016年7月1日，以“HBeAg陽性慢性乙型肝炎、普通干擾素、聚乙二醇干擾素α-2a或聚乙二醇干擾素α-2b”為檢索詞。

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價由兩名研究者對納入研究的文獻的數據和資料進行提取，對有分歧的研究通過協商決定是否納入。提取的內容包括研究的納入和排除標準、設計方法、療程和檢測指標等。納入研究的偏倚風險按照根據Cochrane系統評價員手冊5.1版偏倚風險評估標準[5]進行評估，所有納入的研究均按以下方法進行評估：①隨機分配的產生方法；②分配方案的隱蔽；③盲法；④結果數據是否完整；⑤擇性結局的報道；⑥其他影響結局的偏倚來源；在所有的評估結果中，“Low risk”指低偏倚風險，“High risk”指高偏倚風險，“Unclear risk”指文獻提供的偏倚風險相關的信息不足。

1.4 統計分析采用Cochrane協作網提供的RevMan5.2軟件進行Meta分析。統計學Ι2檢驗各研究間的異質性。若異質性小(P≥0.1；Ι2≤50%)使用固定效應模型進行Meta分析，如果研究間異質性較大(P＜0.1，Ι2＞50%)則根據其異質性可能的來源進行分析，對可能的異質性因素進行相應的亞組分析，并且應用敏感性分析檢驗結果是否穩定。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況計算機檢索數據庫共檢出相關文獻866篇，去除非臨床研究和重復文獻后納入345篇，通過查看標題、摘要后剔除不符合研究256篇，然后查找閱讀全文和質量評價后篩選得39篇，進一步比較各研究設計方案，排除不符合文獻26篇，最終納入13篇合格文獻[6-18]。共1 263例患者(長效干擾素組616例，普通干擾素組647例)被納入本次研究。具體見表1，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的偏倚風險評價兩名研究員對納入的13項研究進行偏倚風險評估發現，有7項研究提及“隨機”，其中熊茂來[7]的研究指出隨機方法是通過隨機數字表產生，有3項指出為回顧性研究，其余3項研究未交代是否采用隨機分組。所有研究均未描述盲法和分配隱藏方法。研究結果完整性均有報道，且無選擇性報道結果。13項研究的偏倚風險結果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 ALT復常率13個研究比較了ALT復常率。通過異質性檢驗發現，48周療程時各研究間存在異質性(P=0.08＜0.1，I2=44%)，給予隨機效應模型處理，

而其他療程時(12和24周)無異質性。Meta分析結果：在治療12周時，兩組之間在ALT復常率方面差異無統計學意義(Z=1.23，P=0.22)；在治療24周和48周時，長效干擾素組HBeAg轉陰率高于普通干擾素組，差異具有顯著的統計學意義(分別為Z=3.81，P=0.000 1；Z= 3.80，P=0.000 1)，敏感性分析發現分別剔除各亞組內研究，合并效應量差異仍具有統計學意義且森林圖結果方向均未發生改變，見圖4。

表1 納入研究的基本情況

圖2 偏倚風險圖：對所有納入研究產生偏倚風險的項目所占百分比的判斷

圖3 風險偏倚圖：對所有納入研究中每個偏倚風險項目的判斷

圖4 長效干擾素組和普通干擾素組ALT復常率比較的Meta分析

圖5 長效干擾素組和普通干擾素組HBV-DNA轉陰率比較的Meta分析

2.3.2 HBV-DNA轉陰率比較了11個研究間HBV-DNA轉陰率。統計學異質性檢驗發現亞組內研究間同質性好(P=0.48＞0.1，I2=0%＜50%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：在治療12周、24周和48周時，長效干擾素組HBV-DNA轉陰率均高于普通干擾素組，兩組間的差異具有統計學意義(分別為Z= 2.19，P=0.03；Z=4.93，P＜0.000 01；Z=5.73，P＜0.000 01)，見圖5。

2.3.3 HBeAg轉陰率11個研究比較了HBeAg轉陰率。見圖6，各研究間無統計學異質性(P=0.39＞0.1，I2=5%＜50%)，故應用固定效應模型。Meta分析結果顯示：在治療12周時，HBeAg轉陰率在長效干擾素組較高，兩組之間的差異均無統計學意義(Z=1.35，P= 0.18)；在24周和48周時，兩組之間的差異均具有顯著統計學意義(分別為Z=3.52，P=0.000 4；Z=5.11，P＜0.000 01)。

2.3.4 HBsAg陰轉率5個研究比較了HBsAg陰轉率，研究間同質性好(P=0.98＞0.1，I2=0%＜50%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：在治療48周時，長效干擾素組HBsAg陰轉率高于普通干擾素組，且兩組之間的差異均具有統計學意義(Z=2.34，P= 0.02)；在治療12周和24周時，兩組之間的差異均無統計學意義(分別為Z=0.94，P=0.35；Z=1.18，P=0.24)，見圖7。

2.3.5 HBeAg血清轉換率對比了6項研究HBeAg血清轉換率，各研究間無統計學異質性(P= 0.44＞0.1，I2=1%＜50%)，應用固定效應模型Meta分析結果顯示：在治療24周時，長效干擾素組HBeAg血清轉換率較高，兩組之間的差異均具有統計學意義(Z= 2.90，P=0.004)；在治療12周和48周時，長效干擾素組與普通干擾素組差異無統計學意義(分別為Z=0.73，P=0.46；Z=1.59，P=0.11)，見圖8。

圖6 長效干擾素組和普通干擾素組HBeAg轉陰率

圖7 長效干擾素組和普通干擾素組HBsAg轉陰率

圖8 長效干擾素組和普通干擾素組HBeAg血清轉換率比較的Meta分析

3 討論

本研究收集了2016年7月以前國內外關于PEG-IFN-α-2a或者PEG-IFN-α-2b與普通干擾素相比治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效研究，針對性觀察了兩種藥物治療后，ALT復常率、HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBsAg陰轉率、HBeAg血清轉換率五項指標的差異，通過循證醫學方法對比了兩種藥物在相同劑量和相同療程時各指標的差異。II期臨床試驗結果顯示，PEG-IFN-α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎24周時的持續病毒學應答較普通干擾素(IFN-α-2a)治療高兩倍(分別為24%和12%；P=0.036)[19-20]，證明PEG-IFN-α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎優于IFN-α-2a。本研究Meta分析結果顯示，在治療24周、48周時，長效干擾素組(PEG-IFN-α-2a或者PEG-IFN-α-2b)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者ALT復常率、HBV-DNA轉陰率和HBeAg轉陰率高于普通干擾素組，而且治療48周時長效干擾素HBsAg陰轉率較普通干擾素組高，此外，治療24周時長效干擾素HBeAg血清轉換率較高。本研究因納入HBsAg陰轉率、HBeAg血清轉換率相關指標的研究較少，納入的資料不能充分說明這兩個指標上長效干擾素和普通干擾素的療效差異。類似Meta分析研究發現，48周療程時在HBeAg陰轉率、HBV-DNA陰轉率、HBeAg血清轉換率和ALT復常率方面，聚二乙醇干擾素效果優于普通干擾素，而僅24周療程的聚二乙醇干擾素在HBV-DNA陰轉率方面優于普通干擾素，其他方面與普通干擾素相當[21]。由此我們可以看出，治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者時，聚乙二醇干擾素獲得的HBeAg陰轉率、HBV-DNA陰轉率和ALT復常率相比普通干擾素高，而在HBsAg陰轉率、HBeAg血清轉換率方面因納入研究數量與樣本量相對來說還不夠多、不夠大，且質量不高，故不能充分說明聚乙二醇干擾素較普通干擾素優，還需運用需更多高質量、大樣本臨床試驗研究。總之，長效干擾素在給藥時間、治療效果方面均優于普通干擾素，且指南推薦長效干擾素為一線用藥，因此臨床推薦使用長效干擾素。

本系統評價尚存在以下局限性，有待進一步研究和完善：①國內臨床證據等級偏低，且納入的文獻以小樣本資料為主，且未納入英文文獻，缺乏高質量的隨機對照研究(部分研究為回顧性研究)；②各研究的治療基線水平、普通干擾素(安福隆、凱因益生、運德素)各品牌間的差異也可能造成一定的偏倚；③部分結局指標存在發表偏倚，雖然采用了廣泛的檢索策略，但仍有會議論文或者灰色文獻漏檢；④受研究設計的局限和樣本量的限制，因此研究結果的可靠性尚需大樣本、高質量的研究予以證實。

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Meta analysis of efficacy of pegylated interferon versus common interferon in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B.

JIAO Fang-zhou,ZHANG Hai-yue,LIU Fei-fei,WANG Lv-wen,GONG Zuo-jiong.Department of Infectious Diseases,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo evaluate the efficacy of pegylated interferon(PEG-IFN-ɑ-2a or PEG-IFN-ɑ-2b)and common interferon in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B.MethodsRandomized controlled trials (RCTs)about the efficacy comparison between pegylated interferon(PEG-IFN-ɑ-2a or PEG-IFN-ɑ-2b)and common interferon for the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B before July 1st,2016 were searched from Medline,Embase,EBSCO,Chinese Biomedical Literature Database(CBM),VIP,CNKI and Wanfang database.The references of the obtained literatures were also traced.Mate-analysis was performed by using RevMan 5.2 software after two researchers screened literature independently,extracted data and assessed the risk of bias.ResultsThirteen RCTs(n=1 263)were involved,including 616 cases in Pegylated interferon group and 647 cases in common interferon group.The results of meta-analysis showed that at 24 week and 48 week,the ALT normalization,HBV-DNA negative conversion rate and HBeAg negative conversion rate in Pegylated interferon group were significantly higher than those in common interferon group(P＜0.05).At 12 week,HBV-DNA negative conversion rate in Pegylated interferon group was higher than that in common interferon group(Z=2.19，P=0.03),but there were no statistical differences in ALT normalization and HBeAg negative conversion rate between Pegylated interferon group and common interferon group(P＞0.05).At 12 week and 24 week,there was no statistical difference in the HBsAg negative conversion rate between the two groups(P＞0.05),but at 48 week,HBsAg negative conversion rate in Pegylated interferon group was higher than that in common interferon group(Z=2.34,P=0.02).At 12 week and 48 week,there was no statistical difference in the HBeAg seroconversion rate between Pegylated interferon group and common interferon group(P＞0.05),however,that in the Pegylated interferon group was higher than common interferon group at 24 week(Z=2.90,P=0.004).ConclusionAfter the treatment for 24 weeks and 48 weeks,Pegylated interferon(PEG-IFN-ɑ-2a or PEG-IFN-ɑ-2b)was superior to common interferon in ALT normalization,HBV-DNA negative conversion rate,HBeAg negative conversion rate.At 48 week,only HBsAg negative conversion rate in Pegylated interferon group was higher than that in common interferon group,and at 24 week,only HBeAg seroconversion rate in Pegylated interferon group was higher than common interferon.Due to the quantity and quality limitations of included studies,more high quality studies are needed to verify the above conclusions.

PEG-IFN-ɑ-2a/ɑ-2b;HBeAg positive chronic hepatitis;Common interferon;Meta-analysis

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.055

R512.6+2

A

1003—6350（2017）08—1354—07

2016-11-03)

龔作炯。E-mail：zjgong@163.com