超敏C反應蛋白在缺血性腦卒中的相關應用研究

陳宏++++++李勤

[摘要]炎癥反應參與缺血性腦卒中的發生、發展。作為急性炎癥反應標志物之一的血清超敏C反應蛋白在急性缺血性腦卒中患者評估病情及預后方面具有重要作用。在缺血性腦卒中急性期，超敏C反應蛋白水平升高與急性缺血性腦卒中的危險因素關系密切，其升高程度與疾病嚴重程度成正相關。相比傳統血管病的危險因素，超敏C反應蛋白對腦血管疾病的預測價值更優。通過干預動脈粥樣硬化形成過程和降低hs-CRP血清濃度或許可在預防和治療缺血性腦卒中方面開辟新的探索方向。

[關鍵詞]C反應蛋白；超敏C反應蛋白；缺血性腦卒中

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）03（c）-0023-04

[Abstract]Inflammation reaction takes part in occurrence and development of cerebral ischemic stroke.As one marker of acute inflammation reaction，hypersensitive C-reactive protein plays an important role in condition and prognosis evaluation of acute cerebral ischemic stroke patients.In acute stage of cerebral ischemic stroke，the level of hypersensitive C-reactive protein increases significantly，whichis closely related to risk factors of acute cerebral infarction，and it has a positive correlation between the severity of condition.Compared with the traditional cardiovascular disease risk factors，hypersensitive C-reactive protein in cerebrovascular disease has better predictive value.By means of intervening atherosclerosis formation and lowering hypersensitive C-reactive protein serum concentration may develop new study direction for prevention and treatment in cerebralischemic stroke .

[Key words]C-reactive protein；Hypersensitive C-reactive protein；Cerebral ischemic stroke

腦卒中對人類生命健康危害極大，近年來，腦卒中已居人類死因第2位，而在中國，腦卒中已位居人類死因首位[1]。腦卒中已然對我國乃至全球造成了嚴重的疾病負擔。缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是最常見的卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%。急性CIS的發病機制較為復雜，有研究[2]發現，炎癥反應參與了CIS的發生、發展。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）作為急性炎癥反應標志物在臨床上的應用日益成熟。近年來研究[3]發現，血漿中的一種CRP即血清超敏CRP（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）在急性CIS患者評估病情及預后方面發揮越來越重要的作用。現將血清hs-CRP與急性CIS的相關研究進展闡述如下。

1 CRP的生物學特性和hs-CRP的概念

1.1 CRP的生物學特性

1930年，一種可與肺炎球菌細胞壁中的C-多糖發生特異性沉淀反應的物質首次被Tillett和Francis從急性大葉性肺炎患者的血清中提取到，它依賴Ca2+存在。1941年，Avery等發現它是一種蛋白質，后命名為CRP。CRP屬于穿透素蛋白家族成員，是由5個相同的亞基依靠非共價鍵形成的對稱的環狀五聚體[4]，每個亞基含有206個氨基酸殘基，總分子量為120 KD，是急性期全身性炎癥反應的非特異性標志物質之一，它主要在肝臟合成并釋放入血，健康人血清中僅存在微量CRP。一旦當機體發生感染或細胞損傷，肝細胞在白細胞介素-6（IL-6）等細胞因子誘導下大量合成CRP[5]。當機體受到炎癥刺激時，通常在炎癥反應后6～8 h血中CRP濃度迅速升高，甚至可達到正常水平的2000倍[6]，48 h可達到峰值，隨后逐漸下降，隨著炎癥被控制，CRP濃度可逐漸下降至正常范圍，因此，血清CRP濃度水平可反映炎癥反應的嚴重程度，幾乎與之成正相關[7]，研究[8]表明，動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）在形成和發展的全過程中與血清CRP有關。

1.2 hs-CRP的概念

CRP正常時，血中濃度很低，一般檢測不出。近年來，隨著CRP檢測方法的不斷改進，采用ELISA和乳膠增強散射或透射比濁技術，明顯提高了CRP的檢測能力，通過此項技術可檢測到血中微量的CRP即hs-CRP。由于hs-CRP的檢測方法簡單且靈敏度高，其在心血管疾病、炎性疾病、腫瘤等疾病診斷中應用較為廣泛。

2 AS與CIS

傳統觀點認為AS是CIS的主要病因。急性CIS患者在無明確感染因素下出現短時發熱或血中白細胞升高，此現象臨床上較為常見，提示有炎癥反應的發生。目前多數學者認為在AS形成的所有階段均有炎癥反應發揮作用，包括AS斑塊破裂[9]，AS斑塊的形成等。多種危險因素激活血管內皮細胞，使黏附分子和炎癥基因表達、血管壁局部炎癥細胞浸潤，同時釋放炎癥細胞因子，進一步誘導細胞浸潤而導致炎癥反應進入惡性循環[10]。

多數研究表明，AS的程度與hs-CRP水平高低有密切關系[11]。頸部血管血流動力學的相關信息可通過頸動脈彩超檢查來了解。在超聲檢查下，頸動脈粥樣硬化的演變過程表現為內膜增厚、斑塊形成和管腔狹窄。劉月英等[12]的研究發現，頸動脈內膜中層厚度（IMT）正常、IMT增厚、斑塊形成者的血清hs-CRP濃度依次增高，從而說明頸動脈粥樣硬化患者血清hs-CRP濃度與頸動脈硬化程度成正相關。但Leinonen等[13]的研究發現，CRP本身不是早期AS的主要獨立危險因素，可能是在CRP升高作用下促進了炎癥反應對AS形成的過程。

目前普遍認為CIS發生的主要機制是血小板聚集、頸動脈不穩定斑塊破裂及血栓形成。不穩定性動脈硬化斑塊主要表現為大量巨噬細胞等炎性細胞浸潤，具有較大的偏心性脂質核，平滑肌細胞少，具有薄的纖維帽，肩部薄弱等特征。畢崇霞等[14]的研究表明，對于相對危險預測量表評分高的患者，近期發生CIS的可能性可通過不穩定性頸動脈斑塊和hs-CRP水平升高預測。機制可能有以下幾個方面[15]：①不穩定性斑塊破裂后繼發形成血栓，致使斑塊短期內迅速增大，導致管腔狹窄或閉塞進而增大腦缺血范圍；②不穩定性斑塊破潰形成潰瘍，受頸動脈高速血流沖擊作用，潰瘍底部粥樣硬化斑塊碎片脫落，通過反復動脈-動脈栓塞機制促進腦卒中的進展；③炎癥反應參與腦卒中的發生和發展過程，其在粥樣斑塊易損、破裂中發揮重要作用，斑塊也更易促發進一步的炎性反應，并通過一系列的級聯效應，引起血栓擴大及炎癥的繼發損害。

3 hs-CRP與CIS

hs-CRP是血漿中的一種CRP，亦是炎癥檢測標志物之一，傳統認為，hs-CRP在機體天然免疫過程中發揮重要的保護作用。臨床研究表明[16]，hs-CRP可以直接誘導炎癥，直接參與AS的發生與發展。目前高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、遺傳傾向及老年等這些已經公認的腦卒中危險因素均可導致AS形成，進而最終導致腦卒中的發生。目前認為，動脈粥樣硬化是一種全身炎癥性疾病[17]。機體發生炎癥反應可導致AS的發生，而AS又是公認的CIS發生、發展的主要機制[18]，因此，hs-CRP在CIS的診斷和嚴重程度方面具有一定的衡量價值[19]，其靈敏度優于CRP[20]。在CIS急性期hs-CRP水平升高與急性缺血性腦卒中患者的危險因素關系密切[21]，其升高程度與疾病嚴重程度成正相關。

4 hs-CRP與進展型腦卒中

CIS早期神經功能惡化（early neurological deterioration，END）又稱為進展型腦卒中，是指急性CIS發病后早期（48～72h內）出現神經功能惡化，其發病率較高（10%～40%），其近期和遠期預后均差[22]。目前認為，END可能與側支循環不良、血栓進展、卒中復發、腦水腫、出血性轉化、血管再閉塞、癇性發作等機制有關[23]。研究[24]表明，腦組織供血動脈的硬化與狹窄在炎癥反應的作用下加重，進而加速動脈粥樣斑塊的形成和破裂，與進展型CIS有緊密聯系。作為機體炎癥反應標志物之一的hs-CRP與傳統血管病的危險因素比較，其對腦血管疾病的預測價值更優[25]。

5治療

因CIS具有復雜的發生機制，現階段的治療方案仍有局限性，臨床治療效果不理想。CIS常見的病因之一是AS，因此，通過干預AS的形成過程，或許可在CIS的防治方面開辟新的探索方向。另有學者認為通過降低血清hs-CRP濃度可能有效預防和治療CIS[26]。

5.1 他汀類藥物

他汀類（statins）是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，導致細胞內羥甲戊酸代謝途徑中斷，從而減少細胞內膽固醇的合成，同時使低密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇的濃度降低，進而控制AS的進一步進展。他汀類藥物能夠明顯升高高密度脂蛋白水平，發揮高密度脂蛋白將膽固醇從血管壁轉運出去而抑制斑塊生長并增加斑塊穩定性從而達到良好的抗動脈硬化作用。他汀類藥物亦能夠通過改善內皮功能，恢復血管內皮正常的抗炎、抗血小板聚集、血管舒張等功能從而達到穩定斑塊的作用[27]。

5.2 抗血小板聚集藥物

阿司匹林和氯吡格雷是目前臨床上最常用的抗血小板聚集藥物，亦是預防和治療CIS的重要藥物。阿司匹林可使血小板環氧合酶發生乙酰化，降低血栓素A2含量，從而拮抗血小板聚集作用，從而抑制血栓的形成。氯吡格雷經肝臟細胞色素P450同工酶2C19代謝后可與血小板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受體非競爭性結合，導致纖維蛋白無法與血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結合，從而達到抗血小板聚集作用。有研究表明[28]，阿司匹林和氯吡格雷聯合使用可能阻斷血小板活化的多種途徑，抑制炎癥介質的釋放和表達進而抑制AS的進展并增加斑塊的穩定性。

5.3普羅布考

近年來有研究[29]發現，普羅布考亦在抗氧化及穩定斑塊方面發揮重要作用，它能夠對抗脂質氧化，降低炎性因子的分泌與表達，抑制巨噬細胞的生成，從而改善血管內皮細胞及平滑肌細胞的功能，抑制病變的進展；普羅布考還能通過降低膽固醇水平發揮其抗炎作用，使斑塊更加穩定[30]。普羅布考具有強大的抗氧化抗自由基的優勢，通過抑制氧化應激和炎癥反應機制，能夠在AS發展早期發揮其穩定易損斑塊及全程AS的作用，可有效預防和治療AS性疾病[31]。

5.4 煙酸聯合辛伐他汀

脂聯素是新近發現的由脂肪細胞分泌，具有調節糖脂代謝、抗AS及抗炎作用的一種特異性蛋白。研究表明，脂聯素水平與AS的病變程度成顯著負相關，可能是AS發生、發展的獨立危險因素[32]。趙瑞虹等[33]的研究發現，辛伐他汀聯用煙酸可進一步改善脂代謝，明顯降低低密度脂蛋白水平，同時升高高密度脂蛋白水平，從而可顯著升高血漿脂聯素水平，減輕血管炎癥反應，達到更強效的抗AS作用。

5.5其他

Haffner等[34]認為，噻唑烷二酮類降糖藥能改善胰島素抵抗并降低CRP水平。ACEI通過抗感染機制可減輕血管炎癥反應，有可能為保護血管提供新的治療方法[35]。另有研究[36]發現，厄貝沙坦能明顯降低急性CIS患者的血清hs- CRP，并有助于患者的神經功能恢復。此外，有效控制體重也有助于降低hs-CRP水平。

6 展望

我國CIS患者數量正呈現逐漸上升趨勢，疾病嚴重威脅患者的生存質量。雖然目前有一些常見的治療方案，但臨床治療效果仍不理想，需要在治療方案選擇方面進行更多的臨床研究。針對CIS的發病機制，臨床上可以通過頸動脈超聲檢查以及測定hs-CRP的水平，預測短期可能發生腦卒中不良事件的風險，進一步為臨床醫師提供參考依據，加強重視程度，加大預防力度，為有效避免急性CIS的發生、發展提供可能。臨床工作中應重視hs-CRP監測，降低血清hs-CRP水平有利于腦血管疾病進行一級和二級預防。但目前并沒有明確的指標水平來界定hs-CRP與CIS具體的相關危險程度分級，相關的治療方案沒有明確的規范來指導，仍需要臨床大樣本數據支持此方面進行研究，為腦卒中患者尋找新的治療方案。

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