抗凝藥物利伐沙班合成技術的專利綜述與分析

郭軍霞(國家知識產權局專利局專利審查協作廣東中心， 廣東 廣州 510530)

抗凝藥物利伐沙班合成技術的專利綜述與分析

郭軍霞(國家知識產權局專利局專利審查協作廣東中心， 廣東 廣州 510530)

利伐沙班是一種口服Xa因子抑制劑，主要用于預防髖關節或者膝關節置換手術后患者深靜脈血栓和肺栓塞的形成。本綜述將針對利伐沙班的合成方法進行介紹，以了解利伐沙班的合成歷程和未來發展趨勢。

利伐沙班;血栓;Xa;合成;研究進展;專利

0 引言

利伐沙班(Rivaroxaban)，商品名為Xarelto，化學名稱為5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，CAS號為366789-02-8，是由拜耳公司和強生公司共同研發的一種高效選擇性的Xa抑制劑，于2011年7月獲得美國FDA批準上市[1]。

1 利伐沙班的合成研究進展

利伐沙班作為第一個可以直接口服的Xa因子抑制劑，引起了各大醫藥公司的廣泛關注，有關利伐沙班合成的專利申請也如雨后春筍般涌現。最早有關利伐沙班合成的專利申請出現在2000年[2]，2000年-2010年之間，利伐沙班的合成一直被拜耳和強生公司所壟斷，有關利伐沙班合成的專利多為該公司所申請，并且專利申請量不大；隨著利伐沙班的逐漸上市和應用，利伐沙班的專利申請量逐漸增多，2011年到目前為止，每年都有幾十件關于利伐沙班合成路線改進的專利申請，該期間的申請主要集中在中國和印度，國內申請比較有代表性的公司為中國醫藥工業研究總院、上海醫藥工業研究院、天津藥物研究院。下面對利伐沙班合成的專利技術發展進行簡單的介紹：

(1)2000年拜耳醫藥保健股份公司在申請號為WO01/047919A1的專利中[2]，首次公開了利伐沙班的合成方法。其利用4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮 a 和2-[((2S)-2-環氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮反應，生成氨基醇類化合物2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，再經與N，N-二羰基咪唑構筑噁唑烷酮，噁唑烷酮經水解得到關鍵中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-苯基}嗎啉酮，最終以86%的收率得到利伐沙班。工藝如圖1所示：

圖1 利伐沙班的經典合成路線

(2)2005年，拜耳醫藥保健股份公司又對利伐沙班的工業合成路線進行了改進[3]，其首先構筑關鍵中間體2-3，隨后再與4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮進行反應得到目標產物。并在原有生產路線的基礎上，通過對反應溶劑、反應溫度等的進一步優化，避免了有毒溶劑和試劑的使用，進而以優良的收率和純度制備得到了利伐沙班。工藝如圖2所示：

圖2

(3)2006年，美國Portola 制藥公司提供了一種手性拆分合成利伐沙班的方法[4]。其以氯乙酸乙酯和氨基乙醇為原料合成嗎啉酮，隨后得到4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮，再與無光學活性的原料噻吩酰胺進行取代開環反應，隨后經環合、手性柱分離得到利伐沙班。該方法原料價廉易得、副反應少、避免了手性翻轉的問題，然而其最終要通過手性柱分離才能得到產物，浪費了一半的最終產物。工藝如圖3所示：

圖3

(4)2008年美國康塞特醫藥品有限公司對利伐沙班的合成路線進行了改進[5]，其利用(R)-2-氯甲基環氧乙烷與4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的取代反應得到氯代氨基醇中間體，隨后經環合、取代、脫保護得到關鍵中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-苯基}嗎啉酮，提高了利伐沙班的總收率。工藝如圖4所示：

圖4

(5)2012年上海醫藥工業研究院提供了一種成本較低的制備利伐沙班重要中間體4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-苯基}嗎啉酮的方法[6]，再與5-氯噻吩-2-羰基氯反應得到利伐沙班。該方法原料易得、成本較低、能夠適用于工業化生產。工藝如圖5所示：

圖5

(6)2014年北大方正集團有限公司又提供了一種構筑重要中間體噁唑烷酮新方法[7]，其也是利用(R)-2-氯甲基環氧乙烷與4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的反應得到式V化合物，隨后經與鄰苯二甲酰亞胺化鉀發生取代反應，再經N，N-二羰基咪唑環合得到關鍵中間體VII，化合物VII再與5-氯噻吩-2-羰基氯反應得到利伐沙班。該路線大大減少了反應步驟，利伐沙班的總收率可以達到52%。工藝如圖6：

圖6

2 結語

利伐沙班合成的改進重點在于關鍵中間體的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-苯基}嗎啉酮的構建，目前關于該關鍵中間體的合成研究很多，每條路線的優勢各不相同，這為利伐沙班的批量工業生產提供了便利。在利伐沙班關鍵中間體合成路線成熟工業化的基礎上，又有一部分科研工作者將改進點轉移到了第二關鍵中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的低價生產上[7]-[8]。在目前經典合成路線的基礎上，開發更加低成本的合成發展，將是未來利伐沙班合成研究的重要課題。

[1]楊銀萍,等.利伐沙班的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志，2013.2,23(1):26-29 .

[2]WO01/047919 A1[p].2001.7.5.

[3]WO2005/068456 A1[p].2005.7.28.

[4]WO2006055951 A2[p].2006.5.26.

[5]WO2009/023233 A1[p].2009.2.19.

[6]CN103896933 B[p].2014.7.9.

[7]CN104974149 A[p].2015.10.14.

[8]袁靜,等.利伐沙班的合成[J].中國新藥雜志，2010.12,(19-23):2185-2187.

郭軍霞(1987- )，女，碩士研究生，現從事化學發明專利申請的實質審查工作。