《2016年亞太肝病學會共識指南：肝纖維化的侵入性和非侵入性評估》摘譯

鄧超文， 龔正華譯， 胡國信審校

(1 廣州醫科大學研究生院， 廣州 511436； 2 北京大學深圳醫院 感染性疾病科， 廣東 深圳 518036)

防治指南

《2016年亞太肝病學會共識指南：肝纖維化的侵入性和非侵入性評估》摘譯

鄧超文1,2， 龔正華2譯， 胡國信2審校

(1 廣州醫科大學研究生院， 廣州 511436； 2 北京大學深圳醫院 感染性疾病科， 廣東 深圳 518036)

肝硬化； 診療準則

肝硬化是各種慢性肝病進展為肝纖維化的必然過程，肝纖維化程度的準確評估對其可逆性治療具有重要的臨床意義。肝穿刺活組織檢查一直是肝纖維化評估的“金標準”，然而因其具有侵入性、局限性、取樣誤差等缺點不易被患者和臨床醫生接受。因此，越來越多肝穿刺活組織檢查的替代方法在臨床工作中得到了重視和發展。2007年，亞太肝病學會(APASL)便成立了專門的研究小組編寫肝纖維化相關疾病的共識指南和臨床實踐，于2009年首次發布肝纖維化共識指南。為適應肝纖維化評估方法的快速發展，APASL發布了2016年肝纖維化侵入性和非侵入性評估共識指南。

1 概述

1.1 前言 在慢性肝病的診斷和預后評估中，肝纖維化程度是最重要的一項參考指標。晚期肝纖維化表現為肝臟疾病臨床特征和肝功能異常，并伴有肝實質結構的改變。在全球范圍內，肝纖維化的最常見病因是病毒感染(慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎)及酒精性肝損傷；非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎也隨著全球肥胖率的增加而提高了肝損傷的風險；其他慢性肝損傷的病因包括藥物毒副作用、其他肝臟感染(血吸蟲)、免疫性肝病(自身免疫性肝病)、代謝紊亂(脂質、糖原和金屬元素存儲紊亂)及膽汁淤積性肝病。肝硬化形成后容易誘發腹水、門靜脈高壓、肝性腦病、肝衰竭等并發癥，并增加了肝細胞癌的發病風險。目前，肝移植仍是治療終末期肝硬化的唯一手段。隨著血清學技術和影像學技術的發展和改進，肝穿刺活組織檢查在肝纖維化診斷中的應用已經逐漸減少。早期觀點認為肝纖維化和肝硬化是不可逆轉的，但最近的研究發現肝纖維化可能通過早期治療得到逆轉。因此，目前全球迫切需要發展新的治療方法來減少或停止肝纖維化進展，甚至逆轉早期肝纖維化。隨著肝纖維化機制的研究進一步深入，新的診斷技術和治療策略也得到加速發展。

1.2 診斷肝纖維化的侵入性與非侵入性檢查 常規的檢查和掃描技術并不能準確的判斷肝纖維化和肝硬化，且大部分患者并不愿意接受有創檢查(肝穿刺活組織檢查)，故非侵入性檢查在近十余年間得到了快速發展。隨著肝纖維化機制的研究，出現了一部分能夠識別早期或晚期肝纖維化的檢查技術。已往的標準橫斷面成像技術僅能夠確定或排除肝纖維化，但最新的瞬時彈性成像技術和核磁共振彈性成像技術在診斷肝纖維化上具有非常高的可信度。

1.3 指南的形成 基于肝纖維化診療技術的快速發展，在2009年第一版基礎上，APASL于2016年10月發布了最新一版肝纖維化的侵入性和非侵入性評估共識指南，主要內容涉及侵入性和非侵入性評估標志物診斷肝纖維化、各種肝纖維化的評估方法、肝臟彈性成像技術等。新版指南仍然根據GRADE證據質量分級和推薦強度系統，證據質量分為高(A)、中(B)、低(C)，推薦等級分為強(1)、弱(2)(表1)。

表1 推薦意見的證據等級和推薦等級(參考GRADE系統)

2 侵入性檢查

2.1 肝穿刺活組織檢查評估肝纖維化

推薦意見：

(1)肝穿刺活組織檢查是目前診斷肝纖維化的“金標準”，但由于其取樣誤差、閱片者的經驗不同可能導致重復性差，另外還有侵入性、價格昂貴等缺點(A1)。

2.1.1 經皮肝穿刺活組織檢查

推薦意見：

(1)醫生需告知患者其肝臟疾病和經皮肝穿刺活組織檢查操作的替代方案、利弊和局限性(A1)。

(2)記錄手術討論記錄和潛在的并發癥，并需取得患者或其家屬的書面知情同意(A1)。

(3)術前4 h禁食(C2)。

(4)對于所有需要進行經皮肝穿刺活組織檢查操作的患者，都需要謹慎評估停用抗凝血藥物的潛在出血風險(A1)。

(5)術前停用抗凝血藥物：華法林需要在術前停用至少5 d，并可在術后48～72 h后恢復使用(B2)；抗血小板凝集藥物和非甾體抗炎藥應在術前7～10 d并在術后48～72 h后恢復使用(B2)(表2)。

(6)因超聲引導可降低并發癥的發生，故可優先選擇超聲引導下肝穿刺活組織檢查(A1)。

表2 經皮肝穿刺活組織檢查前抗凝血藥物的管理

注：NSAIDs，非甾體類抗炎藥；Clcr，肌酐清除率

(7)對于存在已知肝內病變、可能腹腔黏連、肥胖和腹水明顯的患者，推薦影像引導下進行經皮肝穿刺活組織檢查(A1)。

(8)術后需動態監測患者的生命體征(B1)。

(9)經皮肝穿刺活組織檢查可以日間護理，術后觀察2～4 h(B2)。

(10)對于不能配合的患者需要進行經皮肝穿刺活組織檢查操作時，應在靜脈給予鎮靜藥物后進行，以減少并發癥的發生(A1)(表3)。

表3 經皮肝穿刺活組織檢查的禁忌證

(11)對于存在腹水的患者，推薦經頸靜脈肝穿刺活組織檢查(A1)。

(12)通常情況下，當患者的PT≥4 s或國際標準化比值>1.5或血小板計數<60×109/L時，嚴禁行經皮肝穿刺活組織檢查(B2)(表3)。

(13)對于血小板計數<60×109/L的患者，在進行經皮肝穿刺活組織檢查前需輸注血小板(C2)。

(14)對于存在高纖維蛋白溶解和血小板功能障礙的肝病患者，在進行經皮肝穿刺活組織檢查前需要進一步檢測LIVERINR、TEG和SONOCLOT以評估肝病患者的出血風險(C2)(表3)。

2.1.2 經頸靜脈穿刺活組織檢查

推薦意見：

(1)經頸靜脈穿刺活組織檢查主要用于彌漫性肝損傷、不能行經皮肝穿刺活組織檢查以及診斷明確后需要評估血流動力學的患者(A2)。

2.1.3 外科手術或腹腔鏡肝活組織檢查

推薦意見：

(1)具備專業技能的外科醫生可在外科手術或腹腔鏡手術中行細針肝活組織檢查或切除肝活組織檢查(B2)。

2.2 肝纖維化穿刺活組織檢查的合格樣本

推薦意見：

(1)穿刺活組織檢查的肝組織長度<10 mm和(或)<6個門靜脈區不能用于評估肝纖維化分期(B1)。(2)理想的穿刺活組織檢查的肝組織為長度>20 mm和(或)≥11個門靜脈區(B1)。

(3)肝纖維化的分期診斷應該由經驗豐富的病理科醫生最終確定(C2)。

(4)病理報告中應該包括樣本大小、完整的門靜脈區數量和樣本代表性評價，但肝硬化或晚期肝纖維化患者的肝組織樣本可不做要求(B1)。

(5)臨床試驗上獲取的組織樣本大小應該達到最小的納入標準(B1)。

2.3 肝穿刺活組織檢查技術的培訓

推薦意見：

(1)穿刺活組織檢查技術的培訓必不可少(A1)。

(2)合格的醫師至少做過40例穿刺活組織檢查手術(C2)。(3)操作經皮肝穿刺活組織檢查的醫師應該掌握超聲技術(C2)。

2.4 肝纖維化的形態學評估 目前，通常使用描述性報告對患者行活組織檢查的肝組織進行診斷，在實驗研究中則使用半定量積分系統對活組織檢查樣本進行炎癥分級和纖維化分期。Knodell評分系統將肝纖維化分為：0級，無纖維化；1級，匯管區纖維化；2級，匯管區纖維化和短纖維隔；3級，橋接纖維化；4級，肝硬化。Ishak評分系統將纖維化的結構變化分為7個等級，Metavir評分系統則提出肝纖維化分期評分(F0～F4)和肝臟炎癥活動度評分(A0～A4)5個等級的劃分。所有的“階段”或“纖維化”的評分系統均是從纖維化數量、纖維化位置、病理結構改變3個角度來評估肝臟疾病階段的，但是這些評分系統均取決于行肝穿刺活組織檢查的組織的樣本量。不管采用哪一種評分系統，病理醫師的經驗都是需要重點考慮的一個變量。

推薦意見：

(1)在評估肝穿刺組織的纖維化程度時，應該聯合半定量評分系統和組織的形態學變化(B2)。

3 非侵入性檢查

3.1 肝纖維化的血清學指標

推薦意見：

(1)在診斷或排除顯著的肝纖維化和肝硬化方面，肝纖維化的血清學標志物中等可信(A2)。

(2)血清學指標可以聯合其他非侵入性檢查(如影像學或彈性成像技術)來提高肝纖維化診斷的可靠性(C1)。(3)優先選擇FibroTest和AST與PLT比值指數(AST/PLT ratio index，APRI)作為評估肝硬化的非侵入性檢查。當條件不足時，首選APRI(A1)。

3.2 肝纖維化的影像學評估

推薦意見：

(1)常規超聲不能用于診斷肝纖維化(B2)。

(2)常規超聲診斷早期肝硬化需要通過其他檢查進一步證實(C1)。

(3)使用第二代超聲微泡造影劑的對比增強超聲造影可以對肝纖維化進行分期(C2)。

(4)常規CT和MRI比常規超聲檢查診斷肝硬化具有更好的特異性和靈敏性(A1)。

3.3 肝臟瞬時彈性成像技術

推薦意見：

(1)FibroScan是一項相對成熟的技術，可以對顯著的肝纖維化和肝硬化作出初步評估(A1)。

(2)FibroScan有助于預測肝硬化的并發癥及其預后(A2)。(3)對結果的解釋需要仔細的權衡限制性因素(A1)。

(4)雖然FibroScan對于評估慢性肝病患者肝纖維化具有良好的結果，但是對于脂肪肝、BMI增高、早期纖維化、肋間隙狹窄患者的準確性卻顯著降低(P<0.05)。因此，在臨床中選擇FibroScan替代肝穿刺活組織檢查時需謹慎(A1)。

(5)超聲剪切成像在評估肝纖維化分期方面具有與FibroScan和聲輻射力脈沖成像技術同樣的準確性(B2)。

3.4 磁共振彈性成像技術

推薦意見：

(1)磁共振彈性成像技術是被推薦用于評估肝纖維化的新興技術(A1)。

(2)在預測不同病因的肝纖維化中，磁共振彈性成像技術具有與聲輻射力脈沖成像技術相同的準確性(B2)。

3.5 非侵入性檢查在評估肝纖維化中的成本效益

推薦意見：

(1)非侵入性肝纖維化檢查的成本效益評估存在一定的局限性(A1)。

(2)目前，非侵入性檢查比肝穿刺活組織檢查在肝纖維化評估中成本效益更高(B2)。

(3)與肝穿刺活組織檢查相比，肝纖維化四項和FibroScan具有最高的成本效益(A2)。

(4)在不發達國家及地區，相對于肝纖維化四項和FibroScan，APRI具有更高的成本效益(A2)。

(5)對于非侵入性肝纖維化檢查和肝穿刺活組織檢查的成本效益分析需要政策決策者的參與(A1)。

4 其他情況

4.1 肝移植術后的肝纖維化評估

推薦意見：

(1)肝穿刺活組織檢查是肝移植術后肝纖維化診斷和隨訪的“金標準”，定期肝穿刺活組織檢查復查是此類患者護理和隨訪的關鍵(A1)。

(2)顯著的肝纖維化進展使每年的行肝穿刺活組織檢查復查均呈現連續性進展或存在門靜脈高壓(A1)。

(3)患者肝移植后，出現1年以上顯著的肝纖維化進展或門靜脈高壓，預示快速的病變進展和移植器官功能衰竭，需要緊急處理(B1)。

(4)對于肝移植術后的患者，能否使用FibroScan替代穿刺活組織檢查來評估和診斷肝纖維化仍需要大量臨床試驗來驗證(C2)。

4.2 肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)評估肝纖維化

推薦意見：

(1)推薦采用HVPG方法篩查肝硬化患者及評估患者的治療情況(A2)。

(2)僅在HVPG<10～12 mm Hg時，HVPG與肝纖維化病理學分期相關(A1)。

(3)HVPG與肝硬度相關(B2)。

(4)HVPG與肝移植術后肝纖維化相關(B2)。

4.3 少見疾病的肝纖維化評估

推薦意見：

(1)推薦使用彈性成像技術對所有的囊性纖維化相關性肝病患者進行肝纖維化評估，并篩選肝硬化患者，隨訪其進展和預判是否存在食管靜脈曲張(A1)。

(2)非侵入性檢查在評估血吸蟲病肝纖維化中的作用需要更多的研究來證實(B1)。

(3)FibroScan尚無法評估肝前性門靜脈高壓患者肝纖維化，具體機制需要進一步研究(A1)。

5 展望

盡管目前可以通過形態學測定技術來評估肝穿刺活組織檢查樣本的肝纖維化，但結果仍然不夠精確。將來，肝穿刺活組織檢查獲取的樣本可能通過數字圖像分析技術，運用虛擬顯微鏡和數值測量，結合DNA、RNA、蛋白質和信號轉導水平等綜合分析。FibroScan和當前的血清學指標可以區分早期和晚期的病變，這些技術可以用于協助治療。需要能夠動態監測肝纖維化進展和轉歸的技術，從而能夠靈敏的檢測到細胞外基質的微小變化。另一方面，對于非侵入性肝纖維化檢查方法的價值還需要進一步研究。基因治療、特異性組織靶向治療、高選擇性細胞因子抑制劑的快速發展可能有益于肝纖維化的診斷。細胞因子、脂肪因子、激素在調節細胞生長、凋亡和信號通路中的作用可能對肝星狀細胞在肝損傷中的作用具有直接影響。一旦非侵入性肝纖維化檢查診斷方法明確，使臨床試驗中的肝纖維化得到快速評估，那么該檢查技術必然會得到快速發展，最終運用于臨床實踐工作。

[本文首次發表于Hepatol Int， 2017, 11(1): 1-30]

引證本文：DENG CW, GONG ZH, HU GX. An excerpt of Asian-Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) consensus guidelines on invasive and non-invasive assessment of hepatic fibrosis(2016)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 413-416. (in Chinese)

鄧超文， 龔正華， 胡國信. 《2016年亞太肝病學會共識指南：肝纖維化的侵入性和非侵入性評估》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 413-416.

(本文編輯：林 姣)

An excerpt of Asian-Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) consensus guidelines on invasive and non-invasive assessment of hepatic fibrosis(2016)

DENGChaowen,GONGZhenghua,HUGuoxin.

(GraduateSchool,GuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou511436,China)

liver cirrhosis； practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.002

2016-11-10；

2016-11-10。

鄧超文(1991-)，男，主要從事肝纖維化方面的研究。

胡國信，電子信箱：huguoxin8228@sina.com。

R575.2

B

1001-5256(2017)03-0413-04