替考拉寧和萬古霉素治療革蘭陽性菌感染療效及安全性比較

江學維，白 楠，倪文濤，馬思銳，王 瑾，王 睿（.中國人民解放軍總醫院藥物臨床研究中心，北京 0085；.中國人民解放軍總醫院呼吸科，北京 0085；.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，遼寧 沈陽 006）

替考拉寧和萬古霉素治療革蘭陽性菌感染療效及安全性比較

江學維1，白 楠1，倪文濤2，馬思銳3，王 瑾1，王 睿1（1.中國人民解放軍總醫院藥物臨床研究中心，北京 100853；2.中國人民解放軍總醫院呼吸科，北京 100853；3.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，遼寧 沈陽 110016）

目的：探討替考拉寧與萬古霉素治療革蘭陽性菌感染的臨床療效與安全性。方法：收集解放軍總醫院2012年1月–2016年4月期間住院病歷數據庫記載ICU和RICU分別應用替考拉寧和萬古霉素兩種藥物治療的臨床病歷，通過收集其人口學資料、基礎疾病、伴隨用藥、用藥療程以及療效、細菌清除和不良反應情況，通過SPSS 17.0分析比較兩組藥物的臨床療效及安全性。結果：在臨床治療有效率、細菌清除率方面，替考拉寧組的有效率和細菌清除率分別為32.3%和29.6%，與萬古霉素組的有效率（38.7%）和細菌清除率（44.0%）相比差異無統計學意義，但替考拉寧具有低不良反應發生率的優勢，差異具有統計學意義（P＜ 0.05）。兩組患者的中青年患者與老年患者在臨床療效、細菌清除率和不良反應發生率方面差異無統計學意義，但不良反應發生率均為老年人大于中青年人。結論：替考拉寧治療革蘭陽性菌感染的療效與萬古霉素相當，但替考拉寧在相同條件下比萬古霉素安全性更高。

替考拉寧；萬古霉素；臨床療效；安全性

濫用抗菌藥物使得病菌的耐藥率大大增加，在革蘭陽性致病菌中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）與耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）所占比例居高不下[1]，使得攻克革蘭陽性耐藥菌成為焦點。萬古霉素在抗革蘭陽性耐藥菌的突出療效得到一致的好評，2014年CHINET顯示未監測到耐萬古霉素的細菌，而且由于和其他抗生素不存在交叉耐藥性，萬古霉素逐步成為對抗革蘭陽性耐藥菌的最后一道防線。但萬古霉素不良反應發生率較高，尤其是腎毒性，在應用的同時需要經常監測臨床血藥濃度以防止因濃度過高而致的腎毒性。替考拉寧是由特定的游動放線菌經過發酵后提取而得的糖肽類抗菌藥物，主要治療各種嚴重的革蘭陽性菌感染，如皮膚和軟組織感染，泌尿道感染，呼吸道感染，骨和關節感染，敗血癥，心內膜炎及持續不臥床腹膜透析相關性腹膜炎，包括不能用青霉素類和頭孢菌素類其他抗生素者，亦常用于MRSA。研究表明，替考拉寧治療葡萄球菌屬、屎腸球菌、糞腸球菌的敏感率高達100.0%、99.8%和98.1%[1]，其中包括MRSA和MRCNS等高度耐藥致病菌，成為繼萬古霉素之后，治療革蘭陽性菌重癥感染強效有力的武器。國內外已有大量文獻研究替考拉寧的抗菌療效[2-4]。本研究通過對解放軍總醫院2012年1月– 2016年4月ICU與RICU應用替考拉寧與萬古霉素抗感染的患者進行回顧性分析，比較其臨床療效與安全性。

1 材料和方法

1.1 資料來源

收集解放軍總醫院2012年1月– 2016年4月重癥監護室/呼吸科重癥監護室革蘭陽性菌感染的患者資料。納入標準：1）2012年1月– 2016年4月入住ICU和RICU并且年齡≥18周歲患者，男女不限；2）使用替考拉寧/萬古霉素治療的革蘭陽性菌感染患者。排除標準：1）用藥不足三天無法評價其療效的患者；2）用藥過程中存在替考拉寧、萬古霉素交叉使用的；3）對替考拉寧或者萬古霉素過敏的患者。

1.2 方法

查找符合納入標準的患者病歷，收集以下資料：1）患者的年齡、性別、住院天數；2）基礎疾病、臨床癥狀、體征、感染部位、停藥時結局指標；3）用藥選擇、經驗用藥或目標用藥、替考拉寧組是否使用負荷劑量、療程；4）微生物檢查結果、實驗室檢查結果；5）不良反應。

療效指標：根據衛生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床研究指導原則》分為“痊愈”、“顯效”、“進步”、“無效”四級判定標準[5]。痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查和病原學4項恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但上述4項有1項未完全恢復正常；進步：用藥后有好轉，但達不到顯效標準；無效：用藥72 h后病情無明顯進步或有加重者；以痊愈和顯效計算有效率。細菌學指標：完全清除、部分清除、未清除、不清楚。統計學方法：數據通過SPSS 17.0進行分析處理，計量資料用（） 表示，臨床有效率、細菌清除率和不良反應發生率采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共檢索符合入組標準的病歷127例，男性83例，女性44例，無CRRT患者，兩組間患者基本資料包括感染部位及數量、合并用藥與藥物的用法用量，差異無統計學意義，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料Tab 1 The general information of patients between the two groups

2.2 療效與細菌清除比較

本項研究共納入病例127例，替考拉寧組78例（死亡19例），萬古霉素組49例（死亡18例），其中死亡病例未納入療效統計，細菌學療效中存在部分結果缺失。以治愈和顯效例數計算有效率，以完全清除計算細菌清除率。兩組臨床療效及細菌清除率差異無統計學意義（P＞ 0.05）。替考拉寧在治療ICU和RICU革蘭陽性菌感染的療效與萬古霉素相當。結果見表2。

表2 兩組患者臨床療效與細菌清除率比較Tab 2 Comparison of clinical efficacy and bacterial clearance rate between the two groups

2.3 不良反應

在不良反應方面，替考拉寧組出現4例不良反應，分別是腎毒性反應（2例）和胃腸道反應（2例）。萬古霉素組出現13例不良反應，分別是腎毒性反應（5例）、胃腸道反應（3例）和皮疹（5例）。兩藥的不良反應發生率差異有統計學意義（P＜ 0.05）。替考拉寧組的不良反應發生率為5.1%，明顯低于萬古霉素組的26.5%，提示替考拉寧的不良反應發生率具有低于萬古霉素的優勢。

2.4 中青年組與老年組比較

本項研究包含老年患者（≥60歲）87例，其中替考拉寧組56例，萬古霉素組31例；中青年患者40例，其中替考拉寧組22例，萬古霉素組18例。替考拉寧組在治療中青年革蘭陽性菌ICU和RICU患者的有效率為28.6%，細菌清除率為15.0%，不良反應發生率為4.5%，對于老年患者的有效率為28.6%，細菌清除率為35.3%，不良反應發生率為5.4%。萬古霉素組在治療中青年革蘭陽性菌ICU和RICU患者的有效率為26.7%，細菌清除率為22.2%，不良反應發生率為27.8%，對于老年患者的有效率為28.5%，細菌清除率為20.7%，不良反應發生率25.8%。兩組試驗的中青年患者與老年患者的臨床療效與細菌清除率差異無統計學意義，但不良反應發生率均為老年人大于中青年人。

3 討論

在本項研究納入的所有革蘭陽性菌感染患者中，55.1%為腸球菌屬感染，7.9%為MRSA感染，提示本院重癥監護病房針對以MRSA為首的耐藥革蘭陽性菌控制得當。我院ICU和RICU病房具有嚴格的TDM制度，使用萬古霉素后每1 – 2天都嚴格進行臨床血藥濃度監測，并根據谷濃度進行用藥調整[6]，且設計開發了住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統[7]，結果顯示不良反應發生率方面替考拉寧優勢仍較為明顯，僅為萬古霉素的三分之一。

亞組分析中，60歲以上患者和中青年人組在臨床有效率與細菌清除率差異無統計學意義（P＞ 0.05），不良反應發生率均為成年患者小于老年患者，且替考拉寧的發生率低于萬古霉素。但替考拉寧組細菌清除率出現老年患者大于成年患者，萬古霉素組臨床有效率出現老年患者大于成年患者組的結果，考慮可能由于臨床醫生對于高年齡ICU和RICU患者更偏向使用文獻報道較多的腎毒性較低的替考拉寧，因此可能影響最后的統計結果。

依據文獻報道[8]，替考拉寧的負荷劑量為400 mg，q 12 h，3次給藥后改為維持劑量200 mg，q 24 h。本研究中替考拉寧組使用負荷劑量的病例數只有8例，導致有效率低于非負荷劑量組，但細菌清除率高于非負荷劑量組，考慮可能是臨床醫生在病情較重的患者選擇使用負荷劑量替考拉寧，導致本研究的患者病情基線水平不一致而影響的結果。在多項試驗中發現，使用負荷劑量的替考拉寧，并使其有效谷濃度維持在10 mg·L-1以上，患者的獲益大大提高[9]。萬古霉素負荷劑量為25 – 30 mg·kg-1[10]，但在納入病歷中未找到使用負荷劑量的患者，因此無法統計其負荷劑量亞組的療效與安全性。

本研究結果顯示，住院期間伴有腎功能不全、心功能不全、腦部疾病、昏迷、感染性休克與應用機械通氣的患者死亡率明顯比其余患者死亡率高，差異具有統計學意義（P＜ 0.05）。有文獻指出泌尿道插管為ICU患者死亡的高危因素[11]，但本項研究并未得出同樣的結果，原因可能為本研究病例主要來源于RICU，統計結果顯示RICU病房患者泌尿道插管的概率較低，可能對結果存在一定影響。通過本研究結果，可見感染患者的生理狀況、機體防御機能、意識障礙、基礎疾病情況、是否有侵入性操作等單因素對生存狀態有著重要影響。感染性休克為本組研究的高危因素，提示出現該癥狀時臨床醫生應予以足夠的重視，有文獻[12]報道稱早期的指向性治療（early goal directed therapy，EGDT）有助于降低感染性休克帶來的高死亡率，推薦發生早期感染性休克的患者應盡早采用EGDT進行輔助治療。

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Efficacy and safety of teicoplanin and vancomycin in the treatment of gram-positive bacterial infections

JIANG Xue-wei1, BAI Nan1, NI Wen-tao2, MA Si-rui3, WANG Jin1, WANG Rui1(1. Center of Clinical Medicine Research, Chinese
PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Respiratory, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. College of Bioscience and Biopharmaceutics, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

Objective: To evaluate the clinical efficacy and safety of teicoplanin and vancomycin in the treatment of gram-positive bacterial infections. Methods: By exploring the medical records databases of Chinese PLA General Hospital, the data was collected including the demographic data, underlying diseases, concomitant medication, course of treatment, treatment efficacy, bacterial clearance and adverse reactions of the patients who received teicoplanin or vancomycin in ICU and RICU wards from January 2012 to April 2016, the efficacy and safety were compared by SPSS 17.0. Results: The efficacy rate and bacterial clearance rate in teicoplanin group were 32.3% and 29.6%, respectively. There was no statistical significance when compared with vancomycin group (clinical efficacy rate and bacterial clearance rate were 38.7% and 44.0% respectively). While, teicoplanin had an advantage of low incidence of adverse reactions with statistical significance (P ＜ 0.05). There was no statistical significance on the clinical efficacy and bacterial clearance rate between elderly patients and younger patients in both groups, while the incidence of adverse reactions was higher in elderly patients. Conclusion: The efficacy of treating gram-positive bacterial infections by teicoplanin was equivalent with vancomycin, while under the same conditions teicoplanin was safer than vancomycin.

Teicoplanin; Vancomycin; Efficacy; Safety

R978.1

A

1672 – 8157(2017)01 – 0010 – 03

十二五國家重大科技專項課題（2012ZX09303004-002）[通信作者] 王瑾，女，副主任藥師，研究方向：臨床試驗管理及臨床藥理。E-mail：301jgb@sina.com

江學維，男，藥師，研究方向：新藥藥代動力學研究。E-mail：15801679861@163.com