舒他西林治療呼吸道感染的有效性與安全性的系統評價

沈紅欣，張伶俐，楊春松，張思思（1.四川大學華西第二醫院藥學部，四川 成都 610041；2.四川大學華西第二醫院循證藥學中心，四川 成都 610041；3.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041）

舒他西林治療呼吸道感染的有效性與安全性的系統評價

沈紅欣1,2,3，張伶俐1,2,3，楊春松1,2,3，張思思1,2,3（1.四川大學華西第二醫院藥學部，四川 成都 610041；2.四川大學華西第二醫院循證藥學中心，四川 成都 610041；3.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041）

目的：系統評價舒他西林治療呼吸道感染的有效性和安全性。方法：系統檢索PubMed、Embase、Cochrane library，CBM，VIP，CNKI和萬方數據庫，同時追溯納入文獻的參考文獻，查找舒他西林治療呼吸道感染的隨機對照試驗（RCT），檢索時限為建庫至2016年1月，采用RevMan 5.2.0軟件進行Meta分析。結果：最終納入9項RCT研究，886例患者，其中兒童132例。舒他西林與陽性藥物（包括頭孢拉定、氨芐西林、青霉素）相比，有效率差異無統計學意義[RR = 1.04，95%CI（0.89，1.21）]，細菌清除率差異無統計學意義[RR = 1.07，95%CI（0.88，1.31）]；亞組分析顯示，舒他西林有效性均優于氨芐西林，和頭孢類、阿奇霉素、阿莫西林克拉維酸鉀、左氧氟沙星、環丙沙星相比，差異無統計學意義。針對兒童的2項RCT的Meta分析結果顯示，舒他西林的有效率和細菌清除率優于氨芐西林，與青霉素組無差異。舒他西林主要不良反應為輕度反應，大多數可耐受，未見嚴重不良反應。結論：舒他西林能有效治療成人和兒童呼吸道感染，由于納入研究質量的限制，尚需開展高質量的RCT研究來進一步驗證其有效性和安全性。

舒他西林；呼吸道感染；有效性；安全性；系統評價

呼吸道感染是由細菌、病毒或其他一些非典型病原體引起的支氣管及肺部感染性疾病[1]。世界衛生組織的統計數據顯示呼吸道感染的死亡率居十大死因的第三位，兒童患者尤其嚴重，每年約400萬～ 500萬名5歲以下的兒童死于呼吸道感染。呼吸道感染以革蘭陰性菌感染為主，對頭孢菌素、青霉素、喹諾酮、大環內酯類等廣譜抗菌藥物均敏感[2]。近年來抗生素在臨床上的廣泛應用，病情得到有效控制，但是抗生素濫用情況依然存在，細菌耐藥性也隨抗生素濫用而不斷增強，其中最主要的耐藥機制是細菌產生的β-內酰胺酶[3-7]。舒他西林是氨芐青霉素和β-內酰胺酶抑制劑青霉烷砜的前體藥物，其中的β-內酰胺酶抑制劑可抑制β-內酰胺酶，使抗生素中的β-內酰胺環免遭水解而失去抗菌活性，在很大程度上增強了抗生素的抗菌能力，擴大了抗菌范圍，臨床應用較廣泛，能明顯降低細菌耐藥性從而提高抗菌能力[8]。目前臨床已廣泛應用該藥用于治療肺炎、呼吸道感染、腹膜炎等。有多項研究探討舒他西林治療呼吸道感染的有效性和安全性，但研究結論不一致。本研究旨在對舒他西林治療呼吸道感染的有效性及安全性進行系統評價和Meta分析，以期為臨床合理優選抗生素提供決策依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），文種限中、英文。

1.1.2 研究對象 確診呼吸道感染的患者，包括支氣管炎、肺炎、咽炎、鼻竇炎等。

1.1.3 干預措施 ①單用舒他西林vs其他類型抗生素；②單用舒他西林與舒他西林和其他抗生素聯合應用。療程均不限。

1.1.4 結局指標 ①臨床治療有效率，即按“治愈、顯效、改善、無效”四級判斷臨床有效性。治愈：為癥狀、體征、胸片和化驗以及病原學檢查四項均恢復正常。顯效：為病情明顯好轉，但四項中有一項未完全恢復正常。改善：為用藥后病情有所好轉，但不夠明顯。無效：為用藥后72 h病情無進步或病情加重。治愈和顯效的合計為有效。②細菌清除率：細菌清除率為治療結束時細菌培養消除的菌株數占治療前分離的全部菌株數的百分比；③不良反應發生率。

1.1.5 排除標準 ①重復發表的文獻，綜述及個案報道；②數據不完整的文獻；③非RCT研究；④非英語的外文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane library等英文數據庫，檢索CNKI、萬方、維普等中文數據庫，同時追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索時限均從建庫至2016年1月。采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索。英文檢索詞包括：respiratory tract infections、sultamicillin、bronchitis、pneumonia、pharyngitis、nasosinusitis。中文檢索詞包括：舒他西林、呼吸道感染、支氣管炎、肺炎、咽炎、鼻竇炎。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者根據納入和排除標準獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或征求第三位研究者的意見后再確定是否納入。采用EndNote X7管理并篩選文獻，采用自制的資料提取表提取資料，主要提取內容包括：①納入研究的基本情況，包括第一作者、發表時間；②納入患者的基本特征，包括樣本量、年齡等；③治療組和對照組的干預措施；④結局指標，包括有效率、細菌清除率。

1.4 納入研究的方法學質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.2.0針對RCT的偏倚風險評估工具，包括六個方面：具體隨機分配方法、分配方案是否隱藏、是否采用盲法、結果數據的完整性、是否選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.2.0軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數差（MD）為效應分析統計量；分類變量采用相對危險度（RR）為效應分析統計量，區間估計采用95%置信區間（CI）。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若各研究結果間無統計學異質性（P＞ 0.10，I2≤ 50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。此外，若分析結果異質性仍較大時，需找尋異質性來源。亞組分析圍繞對照組不同治療藥物進行。敏感性分析依照方法學排除質量低下或異質性較大的文獻、固定效應模型與隨機效應模型進行。潛在發表偏倚采用倒漏斗圖（funnel plot analysis）分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得相關文獻112篇，經過逐層篩選后，最終納入9篇RCT研究[5-13]，合計886例患者，文獻篩選流程及結果詳見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和質量評價結果

通過檢索數據庫獲得相關文獻112篇，最終納入9篇研究，文獻篩選流程及結果詳見圖1。納入研究的基本信息詳見表1。納入研究的方法學質量評價結果見表2。9項研究均提及隨機，但具體方法不明，9項研究均為描述分配方案隱藏、盲法，依據質量評價方法對納入文獻的隨機方法、分配方案隱藏、盲法、意向性分析、其他偏倚等進行評價。3項研究未交代失訪或退出情況。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 The process and results of the literature screening

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 納入的9個研究中，8篇文獻均報道了舒他西林治療呼吸道感染的有效率。其中7篇研究舒他西林與陽性藥物對照，異質性檢驗顯示試驗間存在異質性（P＜ 0.000 01，I2= 78%），詳見圖2。故采用隨機效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，舒他西林治療呼吸道感染有效率與對照組，兩組之間差異無統計學意義[RR= 1.04，95%CI（0.89，1.21）]。此外有一項研究報道了注射用舒他西林與口服舒他西林聯合用藥與注射頭孢呋辛鈉與口服舒他西林聯合用藥的有效率，Meta分析結果顯示[RR= 0.90，95%CI（0.73，1.11）]，兩組間差異無統計學意義。

表1 納入研究的基本信息Tab 1 Basic information of included studies

表2 納入研究方法學質量評價結果Tab 2 Methodological quality evaluation results of included studies

圖2 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of total effective rates in two groups

本研究根據對照組抗生素的種類不同，將舒他西林治療呼吸道感染的有效率進行亞組分析，其中關于對照組采用頭孢類的文獻3篇，異質性檢驗顯示試驗間無異質性（P= 0.96，I2= 0%），Meta分析結果顯示，兩組差異不具有統計學意義[RR= 0.98，95%CI（0.85，1.14）]，表明與頭孢類相比，服用舒他西林的有效率無明顯差異。其中關于對照組采用阿奇霉素的文獻2篇，異質性檢驗顯示試驗間無異質性（P= 0.38，I2= 0%），Meta分析結果顯示，兩組差異不具有統計學意義[RR= 0.89，95%CI（0.76，1.05）]，表明與阿奇霉素相比，服用舒他西林的有效率無明顯差異。關于對照組為氨芐西林文獻2篇，異質性檢驗顯示試驗間存在異質性（P= 0.21，I2= 37%），故采用隨機效應模型進行合并，Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[RR= 1.45，95%CI（1.23，1.70）]，表明服用舒他西林抗生素治療呼吸道感染效果優于對照組氨芐西林。

2.3.2 細菌清除率 5篇文章報道了細菌清除率。4篇舒他西林與陽性藥物對照，各研究間有統計學異質性（P= 0.01，I2= 73%），采用隨機效應模型進行合并效應量分析詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組之間的差異無統計學意義[RR= 1.07，95%CI（0.88，1.31）]。注射用舒他西林與口服舒他西林聯合用藥與注射頭孢呋辛鈉與口服舒他西林聯合用藥的細菌清除率，Meta分析結果顯示[RR= 1.19，95%CI（0.87，1.62）]，兩組間差異無統計學意義。

本研究根據對照組抗生素的種類不同，將舒他西林治療呼吸道感染的細菌清除率進行亞組分析。關于對照組為氨芐西林文獻2篇，異質性檢驗顯示試驗間無異質性（P= 0.51，I2= 0%），Meta分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[RR= 1.25，95%CI（1.08，1.45）]，表明服用舒他西林治療呼吸道感染細菌清除率高于對照組氨芐西林。

圖3 兩組患者細菌清除率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of bacterial clearance rate in 2 groups

2.3.3 不良反應 6項研究報道了不良反應發生情況，主要表現為惡心反胃、腹瀉、皮疹；部分患者有血清轉氨酶升高；少部分患者出現貧血、發音困難等，停藥后上述癥狀可自行緩解，未出現嚴重的不良反應，詳見表3。根據不良反應發生的例數作出Meta分析，固定效應模型分析結果顯示，治療組與對照組間的差異沒有統計學意義[RR= 0.99，95%CI（0.66，1.48）]，表明舒他西林產生的藥物不良反應與頭孢拉定、氨芐西林、青霉素、阿莫西林克拉維酸鉀等無統計學差異，詳見圖4。

2.3.4 敏感性分析 舒他西林治療呼吸道感染有效率的Meta分析中，一篇研究與其他研究的差異較大，因此除去該研究對有效率進行敏感性分析，異質性檢驗P= 0.81，無統計學異質性，采用固定效應模型，結果顯示舒他西林治療有效率仍和陽性藥物對照組無統計學差異[RR= 0.94，95%CI（0.86，1.01）]。敏感性分析表明：Meta分析結果穩定。詳見圖5。

表3 納入文獻的不良反應情況Tab 3 ADR information of included studies

2.3.5 倒漏斗圖分析 由于舒他西林治療呼吸道感染的有效率和細胞清除率的相關研究均不足9篇，因此未進行倒漏斗圖（Funnel Plot）分析。

圖4 不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of ADR rate

圖5 有效率敏感性分析Fig 5 Sensitivity analysis of efficacy

3 討論

細菌產生β-內酰胺酶是其對β-內酰胺類抗生素產生耐藥性的一個重要機制[14]。這些酶不但可使氨芐西林耐藥，亦可使通常對酶相對穩定的第三代頭孢菌素如頭孢噻肟、頭孢他啶等失去抗菌活性。舒他西林是氨芐西林和舒巴坦的雙前體藥物，在吸收時發生水解，釋放出氨芐青霉素和青霉烷砜而發揮聯合的抗菌作用。本藥中的殺菌成份為氨芐青霉素，通過抑制細胞壁粘肽生物合成而起殺菌作用。舒巴坦鈉本身很少有抗菌活性，但它作為一種不可逆的β-內酰胺酶抑制劑，與β-內酰胺酶的親和力高于β-內酰胺抗生素，保護氨芐青霉素不被水解，增強其抗菌活性并擴展了氨芐青霉素的抗菌譜，使抗菌譜中少有耐藥菌株的出現[15-16]。

舒他西林對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較好的效果，在臨床上使用比較廣泛。目前廣泛應用于治療肺炎、呼吸道感染、泌尿系統感染、腹膜炎等，效果較滿意[17]。通過Meta分析結果表明，舒他西林與其他種類的抗生素的治療有效率和細菌清除率相比，均無統計學差異。再進一步通過亞組分析，結果表明舒他西林的治療有效率和細菌清除率效果均明顯優于氨芐西林，說明舒巴坦的加入抑制了β-內酰胺酶對于氨芐西林的破壞，增強了β-內酰胺類抗生素的抗菌能力。舒他西林安全性的Meta分析結果表明，與對照組的抗生素的安全性無顯著性差異，主要不良反應表現為惡心反胃、腹瀉等，耐受性較好。本品每天給藥兩次，可提高患者用藥依從性；針對兒童特殊用藥人群，混懸劑型的藥物可進一步提高其用藥依從性。

本研究納入的9個研究均采用了隨機對照方法，但均未描述具體的方法，隨機方法不恰當的使用可能會導致選擇性偏倚；且未提及分配方案隱藏和盲法，仍有可能破壞隨機化分組，影響研究結果的真實性。另外治療方案、藥物劑量不盡相同，用藥時間不同，均會影響到研究結論的異質性。

本研究的局限性：①僅納入中英文文獻；②納入研究間存在很大的異質性，可能是由于不同研究的給藥劑量和頻率不同造成的。③研究中提及“隨機”，但未描述具體的隨機方法和分配方案隱藏，未能核實“隨機”的真實性。

綜上，舒他西林可有效治療成人和兒童呼吸道感染；因研究質量及樣本的局限性，有待設計高質量研究來進一步證實其有效性和安全性。

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Systematic review of efficacy and safety of sultamicillin in the treatment of respiratory tract infection

SHEN Hong-xin1,2,3, ZHANG Ling-li1,2,3, YANG Chun-song1,2,3, ZHANG Si-si1,2,3(1. Department of Pharmacy, West China Second University Hospital, Chengdu 610041, China; 2. Evidence-Based Pharmacy Center, West China Second University Hospital, Chengdu 610041, China; 3. Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children, Ministry of Education, Chengdu 610041, China)

Objective: To systematically review the efficacy and safety of sultamicillin in the treatment of respiratory tract infections. Methods: By retrieving the databases from PubMed, Embase, Cochrane library, CBM, VIP, CNKI, Wanfang and other databases, randomized controlled trials (RCTs) of sultamicillin for respiratory tract infection were collected with time limit from establishment to January 2016. Meta-analysis was performed by RevMan 5.2.0 software. Results: Totally, 9 RCTs were enrolled, involving 886 patients, of which 132 were children. Compared to positive drugs (including cefradine, ampicillin and penicillin), there were no statistically significant differences about effective rate [RR = 1.04, 95%CI(0.89, 1.21)] and bacterial clearance rate [RR = 1.07, 95%CI(0.88, 1.31)] between sultamicillin and positive drugs. The subgroup analysis showed that the efficacy of sultamicillin was better than that of ampicillin. However, compared with the cephalosporins, azithromycin, amoxicillin and clavulanate potassium, levofloxacin and ciprofloxacin, the difference was not statistically significant. There were two RCTs for children, the results showed that efficacy rate and bacterial clearance rate of sultamicillin were better than that of ampicillin, and were no difference compared with penicillin. The main adverse reactions of sultamicillin were gastrointestinal reactions, most of them were mild, can be tolerated, and no serious adverse reaction was found. Conclusion: Sultamicillin was effective for the respiratory tract infection in adult and children. Due to the limitations of the quality of literature, the difference of efficacy and safety between sultamicillin and other antibiotics need to be verified.

Sultamicillin; Respiratory tract infection; Efficacy; Safety; Systematic review

R978.1

A

1672 – 8157(2017)01 – 0013 –06

2016-10-25

2016-12-15）

國家自然科學基金項目（81373381）

張伶俐，女，教授，研究方向：循證臨床藥學與藥事管理學研究與實踐、循證決策與管理。E-mail：zhlingli@sina.com

沈紅欣，女，藥師，研究方向：藥劑學。E-mail：1103747222@qq.com