具核梭桿菌的致病性與其可引起的口腔疾病

謝曉婷+王以玲+肖水清

【摘要】 人體口腔內可分離出大量細菌，具核梭桿菌是其中比較有代表性的一種。具核梭桿菌是一種革蘭氏陰性專性厭氧菌，最初認為它是一種有益菌，但隨著微生物檢測技術的進步和組織病理學的發展，發現在多種口腔疾病中均可檢測出大量具核梭桿菌。進一步研究發現它有很強致病性，能引起多種口腔疾病，如口腔炎性病變，化膿性病變及壞疽性病變等。同時具核梭桿菌能與口腔內許多其他致病菌共聚，產生協同作用，從而影響疾病的發展，加速病變進程，加重嚴重程度，阻礙了臨床治療。故本文對具核梭桿菌的致病性與所引起的牙齦炎、牙周炎、牙髓炎、牙周牙髓聯合病變、根尖周炎做一綜述。

【關鍵詞】 具核梭桿菌； 致病性； 口腔疾病

Pathogenicity and Oral Disease Caused by Fusobacterium Nucleatum/XIE Xiao-ting，WANG Yi-ling，XIAO Shui-qing.//Medical Innovation of China，2017，14（10）：145-148

【Abstract】 There are a large number of bacteria was isolated in human oral，Fusobacterium nucleatum is one of the most representative.Originally considered it is a kind of beneficial bacteria，but with the advancement of microbial detection technologies and development of histopathology，discovery Fusobacterium nucleatum can be detected in a variety of diseases.Further explore it was found severely pathogenicity，can cause many kinds of oral diseases，such as oral inflammatory diseases，oral suppurative lesions and oral gangrenous diseases.Than Fusobacterium nucleatum has coaggregation with other pathogens in oral，synergetic effect with each other，thus influences diseases development，promote progression of lesions，increase the severity，so the clinic therapy has been largely delayed.This review focused on Fusobacterium nucleatum caused by oral diseases，include gingivitis，periodontitis，pulpitis，combined periodontal-endodontic lesions and periapical periodontitis.

【Key words】 Fusobacterium nucleatum； Pathogenicity； Oral diseases

First-authors address：Dept.of Orthodontics，College of Stomatology，Binzhou Medical University，Binzhou 256603，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.10.040

具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）以下簡稱fn，是一種革蘭氏陰性（G-）專性厭氧菌，因形狀似紡錘而得名[1-3]，廣泛分布于人類及其他生物體內，尤其在口腔中檢出率極高。最初認為其是一種口腔正常菌群，但隨著檢測水平的進步，發現其不斷出現在病變標本中，后經研究證實該菌為條件致病菌，Fn具有較強致病能力，并廣泛存在于病變牙髓、牙周及其他口腔炎性病灶中，正因如此，近年來fn受到越來越多的關注和重視。

1 Fn的致病性及臨床意義

1.1 致病性 Fn致病性比較特殊，它可黏附在黏膜或上皮表面，進而侵襲到深層組織，如牙周袋，這時在牙周袋內該菌能協同牙齦卟啉單胞菌，幽門螺線桿菌，血鏈球菌等產生共聚作用，通過這種黏附-侵襲-共聚的模式大大加強了致病性。同時Fn主要能量來源并非葡萄糖，而是利用氨基酸分解代謝產物供能，上述諸因素有利于其在口腔環境中長期存活，也能使它在牙周疾病中長期存在[4]。另外，Fn代謝可產生丁酸，丁酸能抑制牙齦細胞增殖，尤其是成纖維細胞，影響其功能，同時能滲透入牙齦表皮細胞，并在牙菌斑中不斷累積共聚。Tipton等[5]通過對丁酸與單核巨噬細胞之間聯系的實驗研究發現，丁酸能影響人體外周血單核細胞增殖、分裂和凋亡，尤其是丁酸的抑制反應呈劑量依賴性，此研究進一步證實丁酸能誘導T細胞凋亡，從而調控牙周組織中免疫調節細胞群體的數目[6]。

1.2 臨床意義 口腔中生存著數目龐大的微生物，它們間有極其復雜的共棲方式。正常情況下，菌群與宿主維持一種動態平衡，同時口腔各菌群之間也維持著相對平衡，這種平衡狀態對于維護口腔健康有十分重大的意義[7]。對宿主有益的細菌稱之為口腔正常菌群或固有菌群，另外一部分細菌，因定植于口腔的不同部位而引起不同病變[8]，稱其為致病菌。Fn做為一種條件致病菌，在菌斑生物膜形成、細菌定植、混合感染的進展變化中起重要作用，臨床上主要體現在：擁有多種凝集素，與其他細菌有很強凝集力、共聚力；產生作用于甲硝唑的內毒素，從而引起抗藥作用。這些特性加強了其致病性，阻礙了臨床治療，增加了病人的痛苦，所以研究Fn的致病性對臨床治療有十分重要的意義。

2 具核梭桿菌與口腔疾病

2.1 牙齦炎與牙周炎 革蘭氏陰性厭氧菌可引起牙周組織破壞，是牙周疾病的病原微生物。在超過700種口腔細菌中通常可分離出大量Fn尤其是牙周袋內含量更大[8]，因此被認為是牙齦炎及牙周炎的重要致病菌。Yoshimura等[9]研究小鼠生殖細胞NFκB受體依賴細胞先轉染人TLRs 質粒，再將其置于凍干處理過的牙周菌斑中，觀察細菌誘導NFκB依賴的CD25的表達，結果發現，Fn可誘導7.7/Hu TLR2和7.7/Hu TLR4細胞表達CD25，加重炎癥反應。

另有研究表明，牙周炎的始動因子牙菌斑，在形成時可與Fn產生共聚效應。一般說來，初期定植的細菌只與初期定植者及梭桿菌發生共聚，末期定植的細菌僅與梭桿菌發生共聚[10]，這樣看來梭桿菌屬基本上可與所有口腔微生物發生共聚[11]。并且，Fn作為梭桿菌的一種，在菌斑生物膜形成中期定植于牙齒表面，幫助初、末期定植細菌進行銜接[12]，并促進微生物共聚[13]。實驗表明，Fn能很大程度上促進引起齲病的細菌和引起牙周組織破壞的細菌的共聚反應。有學者通過體外培養牙周致病菌菌株，并觀察這些細菌的共聚作用可知，Fn可以和大多數致齲性細菌共聚，共聚度大于2（27%）；伴放線放線桿菌只能與少數致齲性細菌共聚，且效應相對較弱，共聚度小于1（13%）[14]。由此可推斷：Fn扮演了連接牙周病與齲病進展的角色，成為二者共同存在于口腔生態系的關鍵菌屬[15]。

Fn產生的多種毒力因子，均可不同程度破壞機體正常功能細胞，同時造成人體免疫系統缺陷。結合Fn自身的生物學特性黏附和共聚，發揮著定植和擾亂宿主的能力[16]，既能與菌斑中的各種蛋白結合，又可主導菌屬內和菌屬間的黏附共聚，產生組織破壞性[17]。FnPK1594表達為相對分子質量30×103的半乳糖結合型黏附素，既能介導黏附共聚牙齦卟啉單胞菌PK1594，又能介導結合破壞哺乳動物細胞[18]。Shaniztki等[19]發現FnPK1594還含有與N-乙酰神經氨酸的特異性粘附素，表明兩者可發生共聚。Haffajee等[20]發現Fn等桔紅群細菌和福塞坦氏菌、牙齦卟啉單胞菌等紅群細菌間關系密切。有學者發現在有氧環境中，無論菌落以何種形式存在（浮游態或生物膜態），當Fn數目下降時，伴放線放線桿菌等許多厭氧細菌數目都顯著下降[21]。Diaz等[22]發現，晚期定植的厭氧細菌如牙齦卟啉單胞菌，不論是在富氧環境或是二氧化碳耗盡的環境下，若Fn缺乏均無法存活。以上研究結果均可見Fn對于牙周炎的影響貫穿于病程始終。

2.2 牙髓炎 通常由齲病引起，也意味著齲病最前沿的細菌通常直接參與牙髓炎的形成并促進其炎癥發展[23]。Rocas等[24]通過對30例深齲引起牙髓炎患者（23例女性和7例男性，年齡12～33歲）進行反棋盤法實驗，發現炎癥牙髓中能檢測出大量Fn，Fn存在于牙髓炎癥的始終，在不同的階段，含量及引起的臨床癥狀均不同?？赡嫘匝浪柩纂A段，Fn與冷敏感直接相關。隨著牙髓炎癥進一步發展，Fn影響牙髓中糖蛋白的分解。此外，Fn聚集可能會選擇性攻擊宿主。

2.3 牙周牙髓聯合病變 牙周-牙髓聯合病變即患牙同時罹患牙髓病變和牙周損傷。牙髓和牙周組織在解剖學上相通，因此兩者起初各自獨立的疾病均可互相促進和影響，導致聯合性病變的發生。弓飛等[25]通過研究由于牙周損害從而致使牙髓病變的36例患者的47顆患牙，發現Fn檢出率很高。Ricucci等[26]研究表明，牙髓發生炎癥后，Fn可侵入側支根管甚至根尖分歧部分，使牙髓發生變性壞死，并且根據病程的進展，細菌及其毒力產物會占據整個側支根管長度，進而引發牙周組織炎性反應。Clark-Holke等[27]發現，玷污層被清除后細菌不能從髓腔側侵及牙周組織，而在未去除玷污層的對照組中，根尖處稍有細菌滲漏，其中大部分是Fn，此發現證實，Fn能夠通過側支根管或牙本質小管，從根管系統內部侵入牙周組織，對其產生破壞。Noguchi等[28]分別研究了難治性根尖周炎的根管內部、外部以及根尖部的細菌生物膜，發現在根管外部細菌生物膜內，占主導地位的是Fn、福塞坦氏菌、牙齦卟啉菌、中間普氏菌，與此同時，這些細菌在根管系統內部同樣大量分布，其相似率達到85%以上。這也暗示在根管治療失敗時，根尖部分可有細菌生存，若Fn繼續存活，則這些細菌不只侵襲根管系統內部，還會侵襲根管系統外的區域，同時這也是難治性根尖炎產生的主要原因[29]。

2.4 根尖周炎 細菌感染是根尖周炎的主要致病因素，同時也導致許多根尖周病治療后仍然遷延不愈。研究人員發現，慢性根尖周炎患者患牙根尖部周圍的牙骨質表面能分離出菌斑生物膜結構。菌斑生物膜是一種由大量細菌組成的膜性結構，即由基質包裹的互相粘附，或粘附于牙面、牙間或修復體表面的軟而未礦化的細菌性群體，不能被水沖去或漱掉[30]?，F在認為菌斑生物膜的形成與根尖周炎的發生有十分復雜的聯系。

基于這個發現，郭惠杰等[31]選取臨床被診斷為慢性根尖周炎且無法保留的患牙10例，其中包括未經治療及根管治療失敗的患牙各5例，對照組則選取5例因正畸減數拔除的健康前磨牙進行實驗研究。結果對10例慢性根尖周炎患者患牙拔除之前根管內細菌進行培養，均顯示為陽性結果且均為混合性感染，其中革蘭氏陽性（G+）厭氧菌6種，革蘭氏陰性（G-）厭氧菌3種。在所有患牙樣本中Fn的檢出率較高，在根管治療失敗組的5例樣本中糞腸球菌檢出率較高，而在對照組的5例樣本根管內則未檢出細菌。該實驗證明根尖周病患的牙菌斑生物膜中可檢出大量Fn，其結果與Gomes等[32]、Pinheiro等[33]、Noir等[34]學者研究結果一致，可見Fn與根尖周炎的發生發展聯系密切。

綜上所述，Fn作為口腔疾病發生部位的優勢菌，在與伴放線聚集桿菌、牙齦卟啉單胞菌、福塞坦氏菌和變異鏈球菌等的混合感染中起協同作用，而且與牙周炎、牙髓炎、牙周-牙髓聯合病變以及根尖周炎密切相關。與其他口腔疾病，如齲病[35]、牙槽膿腫[36]、口腔壞疽性病變有一定關系。這一聯系提示Fn研究的重要性：能由局部到整體探究口腔疾病的發生發展過程，從而指導臨床治療，同時對于口腔疾病的預防也有重大意義。同時Fn與其他很多疾病亦有廣泛聯系，如不良妊娠、胃腸道疾病、心血管疾病、類風濕性關節炎、呼吸道感染和阿爾茨海默病，在此不做一一闡述。

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