輕度認知障礙及阿爾茨海默病的sMRI分析

齊雪丹　許凡宇　范炤

[摘要]目的 探討輕度認知障礙（MCI）和阿爾茨海默病（AD）各腦區結構性磁共振（sMRI）的特征，發現特征性指標，從而為早期診斷提供幫助。方法 隨機選取2014年8月～2015年7月ADNI數據庫中編號為4018～5210的研究對象543例，根據阿爾茨海默病神經影像學計劃（ADNI）數據庫診斷標準分為四組：認知功能正常組（CN）139例，早期輕度認知障礙組（EMCI）220例，晚期輕度認知障礙組（LMCI）108例，AD組76例，獲得研究對象簡易精神狀態評價量表（mini-mental state examination，MMSE）及272項結構性MRI（structural MRI，sMRI）數據。將sMRI數據進行單因素方差分析、多重比較、非參數檢驗、配對比較分析、多元線性回歸分析等統計學方法，發現具有疾病預測意義的特征指標。結果 272項sMRI數據分析，獲得CN、EMCI、LMCI、AD四組間差異均有統計學意義的指標28項，其中22項為左右腦區配對部位。左右腦區進行配對比較分析，左半球萎縮程度更嚴重。28項sMRI數據與MMSE經多元線性回歸分析得出，左海馬下托體積對MMSE量表評分影響最大。結論 隨著MCI發病向AD進展，腦萎縮程度逐漸遞增，且左半球在疾病進展中萎縮程度更嚴重，主要集中在邊緣系統。其中，左海馬下托體積對MMSE量表評分影響最大。

[關鍵詞]阿爾茨海默病；輕度認知障礙；結構性磁共振；簡易精神狀態評價量表；配對比較分析；多元線性回歸分析

[中圖分類號] R749.1+6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）03（b）-0009-06

[Abstract]Objective To investigate the characteristics of structural magnetic resonance imaging （sMRI） of mild cognitive impairment （MCI） and Alzheimer disease （AD） in different brain regions，and to find out the characteristic indexes so as to provide assistance for early diagnosis.Methods Altogether 543 patients whose number ranged from 4018 to 5210 in the Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative （ADNI） database from August 2014 July 2015 were randomly selected as the object of this research and divided into four groups according to the ADNI database diagnostic standards：139 cases in normal cognitive function group （CN），220 cases in early mild cognitive impairment group （EMCI）， 108 cases in later mild cognitive impairment group （LMCI） and 76 cases in AD group.Mini-Mental State Examination （MMSE ） and 272 sMRI data of all the subjects were acquired.And multiple statistics methods were used，including the single-factor variance analysis， multiple comparison，nonparametric test，paired comparison analysis and multiple linear regression analysis，to discover the characteristic index that can make prediction of disease.Results The analysis results showed that among 272 sMRI data，28 indexes of CN group，EMCI group，LMCI group and AD group had statistically significant difference，of which there were 22 indexes in the pairing locations of the left and right brain region.Through analysis of the left and right brain regions by using paired comparison，a more serious atrophy was seen in the left hemisphere.According to the multiple linear regression analysis of 28 sMRI data and MMSE，the lower volume of the left hippocampus played the biggest influence on the MMSE score.Conclusion With the development of MCI into AD，the degree of brain atrophy is gradually increasing，and the left hemisphere is more severe in the progression of disease，among which，the lower volume of the left hippocampal has the greatest influence on the MMSE score.

[Key words]Alzheimer disease；Mild cognitive impairment；Structural magnetic resonance imaging；Mini-mental state rating scale；Paired comparative analysis；Multiple linear regression analysis

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種表現記憶、學習、高級執行功能障礙的中樞退行性病變，臨床表現為記憶丟失，認知功能下降，行為功能障礙，最終喪失生活能力。目前，世界每66秒就增加1例AD患者。到2050年，將會發展到每33秒新增1例癡呆患者[1]。輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是指尚未發展為癡呆，但可作為AD預測和早期干預的最佳狀態[2]，MCI是介于癡呆和正常衰老之間的一種認知功能損害狀態，作為AD的高危因素。因此，對MCI的研究識別目的在于早期發現、干預、延緩癡呆疾病進程[3]。

由于神經元胞體、突觸的丟失以及樹突的去樹枝狀改變引起的腦灰質體積減小，因此研究人員普遍關注結構性磁共振（sMRI）在測量海馬、內嗅皮質、及杏仁體等體積變化上的表現。盡管在過去的30年里多種 MRI 新技術逐步應用AD研究中，但目前 sMRI 仍然是一種能夠協助臨床早期診斷MCI的有效輔助手段[4]。sMRI被認為是一項重要的AD診斷工具，它可區分AD和非AD性癡呆，并且可以在疾病早期階段發現病變部位。sMRI作為一種非侵入性檢測手段，或可獨立預測癡呆進展[5]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 ADNI 數據庫 文章原始數據來自于阿爾茨海默病神經影像學計劃（Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）數據庫。ADNI是2003年由美國國家老齡化研究所（NIA）、國家生物醫學成像和生物工程 研究所（NIBIB）、美國食品和藥物管理局（FDA）、私營制藥公司、非營利組織發起，投資6千萬美元建立的。ADNI旨在通過檢測一系列MRI、PET及其他生物學標志，結合臨床和神經心理學評估結果來診斷MCI進程及早期AD。

1.1.2 人口統計學資料 隨機選取2014年8月～2015年7月ADNI數據庫中編號為4018～5210的研究對象543例：其中EMCI組220例，LMCI組108例，AD組76例和CN組139例。各組入選標準如下。

①EMCI組：年齡60～90歲；教育程度為初中畢業及以上；簡易精神狀態評價量表（mini mental state examination，MMSE）得分為24～30分；結合受教育程度綜合評估受試者主觀記憶和客觀的記憶缺失，用延遲記憶量表中評估邏輯記憶的量表進行測試（受教育程度>16年的得分為>9～11分，受教育程度為8～16年的得分為6～9分，受教育程度為0～7年的得分為3～5分）；臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）評分為0.5分，沒有其他認知方面的明顯障礙；能夠保持基本日常生活活動，沒有癡呆。

②LMCI組：同EMCI，唯一的區別在于結合受教育程度來調整測量客觀記憶喪失的評分：受教育程度>16年的得分>4～≤8分，受教育程度為8～16年的得分>2～4分，受教育程度為0～7年的得分≤2分。

③AD組：MMSE量表得分為20～26分；CDR評分=0.5或1.0分；根據國家神經和交際障礙和中風研究所和AD及相關疾病協會（NINCDS/ADRDA）標準可能為AD。

④CN組：年齡、性別和受教育程度相匹配的認知功能正常老年人；沒有記憶力減退，排除生理性遺忘；MMSE量表得分為24～30分；CDR評分為0分；認知正常，沒有MCI，沒有癡呆；沒有抑郁；沒有日常活動障礙。

1.1.3 MRI 采用Philips 3.0T MRI掃描，調整MRI掃描參數，射頻重復時間（TR）：6.8 ms，回波時間（TE）：3.1 ms，翻轉角（FA）：9°，視野大小（FOV）：RL=204 mm/AP=240 mm/FH=256 mm，層厚：1.2 mm，層數：170，體素：1 mm×1 mm×1.2 mm。對數據進行預處理：空間標準化，平滑，腦組織分割。

最終獲得272項sMRI數據：皮層下體積（subcortical volumes，SV）49項、表面積（surface areas，SA）70項、皮層體積（cortical volumes，CV）69項、皮層厚度（cortical thicknesses，TA）68項和海馬亞區體積（hippocampal subfields，HS）16項。

1.1.4 MMSE量表 MMSE量表是臨床上應用非常廣泛的評估神經心理學的量表。此方法簡單易操作，診斷靈敏度高，國內外廣泛應用，是癡呆篩查的首選量表。該量表包括以下幾個方面：時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間。包含30項題目，回答正確1項得1分，回答錯誤或答不知道得0分，總分為0～30分。正常界值劃分標準為：文盲>17分，小學>20分，初中及以上 >24分。

1.2 統計學方法

采用 IBM SPSS 22.0 統計分析軟件，272項sMRI數據，滿足正態性及方差齊性數據進行單因素方差分析，采用多重比較中最小顯著差法（least significant difference，LSD）分別進行組間比較，數據不滿足正態性及方差齊性檢驗，采用非參數檢驗。所有經多重比較在CN、EMCI、LMCI、AD四組間均有顯著差異的sMRI數據，進行左右配對比較分析，并與MMSE量表進行多元線性回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1四組研究對象28項sMRI指標數據的比較

272項sMRI數據，經單因素方差分析，LSD多重比較，非參數檢驗及多重比較，四組間兩兩比較差異均有統計學意義的指標共28項，除右內嗅皮質皮層體積，右顳下回皮層體積，左梭狀回皮層厚度，左顳上回皮層厚度，右顳中回皮層厚度，右CA1海馬亞區體積6項指標外，其余22項均為左右對稱部位，即顳下回皮層體積，CA2-3海馬亞區體積，CA4-DG海馬亞區體積，海馬前下托體積，海馬下托體積，杏仁核皮層下體積，海馬皮層下體積，側腦室下角皮層下體積，顳極皮層厚度，內嗅皮質皮層厚度，顳下回皮層厚度。除側腦室下角皮層下體積在四組間為逐漸遞增趨勢，其余指標均在四組間呈遞減趨勢，隨著疾病進展，指標下降（表1）。

2.2 11對sMRI數據左右配對比較分析結果

上述經多重比較四組間差異均有統計學意義的28項指標，其中22項即11對指標為左右配對部位。11對sMRI數據進行左右比較，經配對樣本t檢驗及配對樣本非參數檢驗，結果顯示，CA2-3海馬亞區體積、CA4-DG海馬亞區體積、杏仁核皮層下體積、海馬皮層下體積、側腦室下角皮層下體積、內嗅皮質皮層厚度、顳下回皮層厚度這7對MRI數據左右兩側比較，CN、EMCI、LMCI、AD差異均有統計學意義（P<0.01）；左右顳下回皮層體積在四組間差異均無統計學意義（P>0.05）；左右前下托海馬亞區體積及顳極皮層厚度在LMCI和AD組間差異無統計學意義（P>0.05），說明隨著疾病的進展，左右側差別逐漸消失。左右海馬下托體積在正常對照組差異有統計學意義（P<0.01），在輕度認知障礙早晚期及AD期差異均無統計學意義（P>0.05）（表2）。

2.3 多元線性回歸分析

多重比較四組間差異均有統計學意義的28項sMRI指標與MMSE進行多元線性回歸分析，選用逐步回歸法中前進法，選入自變量的檢驗水準α入為0.05，α出為0.10，結果提示，MMSE量表評分與右顳下回皮層厚度、左側腦室下角皮層下體積、左內嗅皮質皮層厚度、左梭狀回皮層厚度、左海馬下托體積有線性回歸關系，其中與左側腦室下角皮層下體積成負相關，并且左海馬下托體積對 MMSE影響最大，左內嗅皮質皮層厚度次之，這與筆者之前報道[6]的sMRI與MMSE相關性分析結果相吻合，即左海馬下托體積與MMSE量表評分相關性最強（表3）。

3討論

3.1 顳葉、邊緣系統與MCI、AD

272項sMRI數據經單因素方差分析，非參數檢驗，多重比較后共獲得28項四組間均有統計學差異的指標。28項指標有：右內嗅皮質皮層體積，右顳下回皮層體積，左梭狀回皮層厚度，左顳上回皮層厚度，右顳中回皮層厚度，右CA1海馬亞區體積，左右顳下回皮層體積，左右CA2-3海馬亞區體積，左右CA4-DG海馬亞區體積，左右海馬前下托體積，左右海馬下托體積，左右杏仁核皮層下體積，左右海馬皮層下體積，左右側腦室下角皮層下體積，左右顳極皮層厚度，左右內嗅皮質皮層厚度，左右顳下回皮層厚度。將這28項指標整理分類為，海馬（左右海馬皮層下體積）、海馬亞區（右CA1海馬亞區體積、左右CA2-3海馬亞區體積、左右CA4-DG海馬亞區體積、左右海馬前下托體積，左右海馬下托體積）、顳葉（右顳下回皮層體積、左顳上回皮層厚度、右顳中回皮層厚度、左右顳下回皮層體積、左右顳極皮層厚度）、杏仁核（左右杏仁核皮層下體積）、內嗅皮質（左右內嗅皮質皮層厚度）及側腦室下角（左右側腦室下角皮層下體積）。 海馬、海馬亞區、杏仁核、內嗅皮質歸屬為邊緣系統，因此，得出四組間均有差異的28項指標部位為邊緣系統、顳葉、側腦室下角。

邊緣系統在調節感覺信息，影響/產生情緒[7]、參與睡眠與覺醒、參與學習記憶活動、調節性行為等方面起著重要的作用[8-9]。當發生MCI/AD時，上述正常生理變化均可受到影響，比如記憶障礙，抑郁，失眠，性生活障礙等[10-15]。其中海馬亞區體積[16]，CA2-3，CA4-DG，下托、前下托和CA1 與整個海馬在測試-重復測試的再現性是相似的，提示海馬亞區體積作為預測疾病進展可靠的指標。研究表明[17]，MMSE評分與邊緣系統的萎縮程度有關。

側腦室下角由于其向前下方深入顳葉，當發生MCI、AD時，顳葉萎縮，側腦室下角體積相對擴大。腦室容積擴張可作為測量MCI和AD病理改變的一項敏感指標。

當顳葉損傷時，可出現記憶障礙，顳葉萎縮可以預測AD[18]。有研究[19]用自動分割方法對顳葉亞區進行研究，以區分MCI/AD與正常組。

3.2 左半球在疾病進展中萎縮程度更嚴重

19世紀Broca首先描述了人類大腦結構不對稱性。之后在哺乳動物，包括小鼠，也發現大腦不對稱性[20]。大腦半球被分為左右半球，左半球主要負責語言和邏輯處理，右半球與空間識別有關，左半球主要負責數學、邏輯推理。右半球負責形狀識別，空間注意、情感處理，音樂藝術等[21]。

11對sMRI數據經配對樣本左右比較分析，海馬前下托體積、顳下回皮層體積、海馬下托體積隨疾病進展左右側無差異，說明兩側在疾病進展中萎縮程度一致。其余指標左側部位萎縮程度比右側更重，左半球萎縮預測MCI轉化AD更有價值，相對于右半球，患者左半球皮層萎縮進展更快。

3.3 左下托海馬亞區體積對MMSE量表評分影響最大

多元線性回歸分析得出，左海馬下托體積對MMSE量表評分影響最大、其次為左內嗅皮質皮層厚度。

海馬是一個特別脆弱的結構，在各種情況下很容易損傷，例如AD和MCI。海馬是一個可塑性結構，其萎縮程度與AD病理密切相關。且與正常對照組相比，AD/MCI組海馬體積明顯下降。有文獻指出[20]，即使生物標志物沒有任何異常，此時海馬結構已經開始改變，并且海馬體積改變可以幫助區分假性癡呆。與認知正常組比較[22]，MCI/AD組海馬體積明顯減少，且左側海馬體積小于右側。

海馬亞區體積可能比整個海馬體積更優先于作為標志物來預測AD[23]。下托指一個靠近CA1區的特殊的海馬亞區結構，作為海馬和內嗅皮質之間的過渡區域，起到一個支持和連接的作用。海馬下托輸入輸出的通路較為復雜[24]，在海馬記憶系統中可能居于一個關鍵地位，即海馬下托直接從前嗅和后嗅皮質接受初步的信息，并通過內嗅皮層-海馬多突觸環路來處理這些信息[25]。另外，海馬下托在區分不同組別間效果最好，其次是CA4-DG、CA2-3、CA1較好[26]。

作為既定位又經濟的檢測手段，sMRI充分發揮了其優勢。本研究通過對sMRI數據分析發現，MCI/AD在疾病進展中左右變化不協調，左側萎縮程度更甚于右側，這使今后在治療MCI/AD中，藥物的給藥方式及到達治療部位藥物濃度的選擇應該是左右腦區有差異的；MCI/AD發病部位有一定規律性，主要為邊緣系統，當機體出現與這些部位有關的癥狀或體征時，比如嗅覺障礙，性功能障礙這些似乎與記憶障礙無關的表現時，應該考慮到發生MCI/AD的可能性，以便于及時診斷治療，阻止疾病進展。左海馬下托或可以作為預測疾病進展的一項重要指標。

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（收稿日期：2017-01-06 本文編輯：許俊琴）