肝細胞癌并肺轉移的治療研究進展

彭維忠　秧茂盛

[摘要]肝細胞癌（HCC）是世界上常見的惡性腫瘤之一，肺轉移為最常見的遠處轉移。一旦發生肺轉移，病情發展惡化迅速，常加快死亡速度。本文對肝細胞癌肺轉移的治療方法包括外科手術治療、化療藥物治療、放療、微創治療、分子靶向藥物治療和聯合治療等進行系統論述，并對上述治療手段的優勢與不足進行討論，還就治療方案的選擇原則和個體化治療的實施細則提出一些建設性意見，期望可為肝細胞癌併肺轉移患者臨床治療方案的制訂與選擇提供指導，從而實現個體化治療、以及延長患者的生存期和生活質量的目的。

[關鍵詞]肝細胞癌；肺轉移；治療方案；綜述；個體化治療

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）03（b）-0027-05

[Abstract]Hepatocellular carcinoma （HCC） is one of the world′s most common malignant tumors and pulmonary metastasis is the most common distant metastases.In the event of pulmonary metastasis，development of deterioration is rapid，which often speed up the death.In this work，the treatment of pulmonary metastases from HCC，including surgical treatment，chemotherapy drugs， radiotherapy，minimally invasive treatment， molecular targeted drug therapy and combination therapy were discussed systematically，and the advantages and disadvantages of these treatments were discussed.The constructive suggestions on the choice of treatment regimen and the implementation details of individualized therapy were presented，and hope to give out some new insights for the development and selection of clinical treatment options in patients with pulmonary metastases from HCC in order to achieve individualized treatment，improve the patient′s survival and quality of life.

[Key words]Hepatocellular carcinoma；Pulmonary metastase；Treatment schedule；Review；Individualized treatment

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為世界上第五大最常見的惡性腫瘤，死亡率居于惡性腫瘤第三位，且其死亡率和發病率逐年上升[1]。因發現較晚，HCC容易發生轉移，肝內轉移達90%，肝外轉移達10%[2-4]。其中，肺臟為最常見的肝外轉移受累器官[5-6]。HCC若發生肺轉移表明進入HCC晚期，病情發展惡化迅速，常加快死亡速度，因此，HCC并肺轉移的治療成為臨床上一大難題，本文就近年來HCC并肺轉移的治療文獻報導進行綜述，期望可為改進HCC并肺轉移患者的治療方案、提高患者的生存期和生活質量提供理論基礎和臨床試驗依據[7-8]。

1 HCC肺轉移的治療方法

1.1外科手術切除

外科手術切除指運用各種不同外科手術方法切除腫瘤病灶，包括HCC原發病灶及肺部轉移病灶的切除。惡性腫瘤一旦出現遠處播散或轉移，一般認為手術切除已無明顯生存優勢，但是有部分HCC肺轉移患者卻能從中獲益，有資料證實，惡性腫瘤遠處肺轉移患者行手術切除治療與保守治療比較，前者更能延長患者生存時間，且其效益成本比明顯高出化療，因化療的巨大毒性反應，手術切除患者恢復反而更快。然而，遺憾的是對于HCC肺轉移的手術治療目前為止國際上還缺乏統一的標準和認識，仍需進一步探討。

1.1.1 HCC原發灶手術治療

1.1.1.1部分肝切除 2011年版的《原發性肝細胞肝癌診療規范》提出肝切除適應證：①一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質性病變；②肝功能基本正常或肝功能分級屬B級（Child-Pugh 分級），經短期護肝治療后恢復到A 級；③無不可切除的肝外轉移性腫瘤[9]，HCC并肺轉移應屬肝切除手術禁忌證，而陳孝平等專家指出遠處器官單發轉移性腫瘤（如單發肺轉移），可同時切除原發灶和肺轉移灶[10]。張樹民等[11]報道105例HCC肺轉移患者中29例行了肝內病灶手術切除與35例非手術切除患者比較（其中兩組樣本P=0.887），1年生存率分別為44.3%、18.8%（P=0.002），其結果有顯著性差異。最近也有研究發現[12-13]，對巴塞羅那分期C期患者行病灶手術切除可獲得較好的生存率，其5年生存率可達70%以上，Metussin等[14]通過對肝動脈化學栓塞（TACE）與肝部分切除隨機對照試驗中發現，在173個米蘭標準范圍外的HCC患者，行TACE患者的1、2、3年總生存率分別為51.8%、34.8%、18.1%，而行肝切除的1、2、3年總生存率分別為76.1%、63.5%、51.5%（P<0.001）[14]，對于HCC肺轉移患者行部分肝切除手術治療效果，有待進行更深入的研究。

1.1.1.2肝移植 肝移植通常被認為是治療HCC晚期患者的重要方法之一[15]。關于肝移植手術適應證，主要采用米蘭（Milan）標準、美國加州大學舊金山分校（UCSF）標準和匹茲堡（Pittsburgh）改良TNM 標準。Milan具體標準：①單個腫瘤直徑≤5 cm；②多發腫瘤數目≤3 個，最大直徑≤3 cm；③不伴有血管及淋巴結的侵犯。其5 年生存率達75%，而復發率<10%，因其僅需考慮腫瘤數量及大小，在臨床工作中便于操作。但Milan標準過于苛刻，可能使可通過肝移植而獲得良好療效的病患失去了治療機會。

UCSF標準：①單個腫瘤直徑≤6.5 cm；②多發腫瘤數目≤3 個，最大直徑≤4.5 cm，總的腫瘤直徑≤8 cm；③不伴有血管及淋巴結的侵犯。它不但擴大了Milan 標準的手術適應證范圍，又明顯降低了術后的生存率。有研究發現，對超出Milan標準但符合UCSF標準行肝移植術，其5年生存率可達93%[16-17]。

之后匹茲堡（Pittsburgh）改良TNM標準指出腫瘤的數量、分布和直徑不作為肝移植排除標準，只有遠處轉移、淋巴結受累或大血管侵犯為其禁忌證。它明顯擴大了肝移植手術適應證的范圍，然而其總體生存率卻顯著降低。

Miyamura等[18]報道了1名不可切除的HCC肺轉移患者，接受大量化療無效后，行肝移植手術，其AFP水平逐步下降至正常水平，所以，肝移植對于晚期HCC患者是個重要的治療方法。

1.1.2肺轉移瘤病灶手術治療

曾經肺轉移瘤手術切除被認為是肺轉移瘤的首選治療方法[19]。Tomimaru等[20-21]報道肺轉移瘤行轉移病灶切除后，其3年生存率可達78%，Togashi等[8]報道了2例HCC肺移植患者行肝移植和肺轉移瘤切除后獲得了長久生存率，術后2、4年均未見復發的標志。這極大證明了手術切除的巨大效果。然而，因肺轉移瘤在肺泡早期生長過程中無明顯癥狀而難以發現，隨著病程進展，可發生多個轉移灶，故多數患者被拒絕行手術切除[22]，因此，目前手術切除一直沒有被確定是否為肺轉移瘤的有效治療方法，僅有少量回顧性研究報道HCC肺轉移瘤手術切除的總生存率為12～27個月，其5年生存率為12%～67%[23-25]。Hau等[26]報道在其研究中有50%患者行肺轉移瘤切除后目前一直存活并無復發，因此，手術切除可能為HCC肺轉移患者帶來高生存率，但仍需大量研究去探索肺轉移瘤手術切除能否提高長久生存率。

1.2化學藥物治療

化學藥物治療（簡稱化療）指通過使用化學治療藥物殺滅癌細胞達到治療的目的，值得注意的是，由于原發性HCC對多數化療藥物敏感性差，故肝細胞肝癌發生肺轉移后行化療存在很大爭議，美國國立綜合癌癥網絡（ NCCN） 指南對HCC化療沒有推薦任何一種藥物（ 除臨床研究）[27]，有研究表明，HCC肺轉移行化療其1年生存率僅為0%～30%[28]。然而，Lee等[29-30]報道，HCC肺轉移行系統化療后可明顯減輕腫瘤負荷，從而提高生活質量，延長生存時間。

1.3放射治療

放射治療（簡稱放療）指利用放射線照射治療腫瘤的一種局部治療方法。由于放療具有損傷小、無痛性等優點，使其應用廣泛，目前三維適形放療（3 -dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）技術的應用，明顯提高了HCC肺轉移的治愈率，甚至可達到完全緩解。Jang等[31]報道對肝細胞肝癌肺轉移患者行30～57.6 Gy劑量放射治療，完全緩解率達26.3%，其1年總生存率為50.3%。然而，大部分HCC肺轉移患者可發生多處肺轉移或全身轉移，因此對肺轉移瘤患者，將來的放療趨勢是采用最先進的定位技術和改變腫瘤放療劑量，從而減少對正常組織的輻射與損傷[19]。放療對HCC肺轉移患者治療有巨大意義。

1.4微創治療

微創治療指利用先進的儀器設備經過微小創口達到治療得目的，如射頻消融（RFA）、高功率超聲聚焦消融（HIFU）、冷凍治療（Cryoablation）、無水乙醇注射治療（PEI ），微波消融（MWA）、以及放射性125I粒子近距離治療等，微創治療因操作簡便，療效確切，住院時間短等優點在晚期HCC中應用也尤為廣泛，其中，RFA作為微創治療的代表被證實是一種安全有效的治療方法，其局部溫度可達90℃，可快速殺死腫瘤細胞，對于不可切除的HCC肺轉移患者也是首選。Hiraki等[32]報道RFA在治療83例HCC肺轉移患者是安全有效的，有效率為92%，明顯提高了生存率。另外，125I粒子在治療惡性腫瘤中也有非常好的療效，Zhang等[33]報道使用125I粒子植入術治療HCC肺轉移是安全可靠的，且其并發癥少，其1、3年生存率分別是68.7%、20.8%，微創治療因簡單、安全、有效、并發癥少等優點，將成為治療HCC肺轉移的一種新治療方法。

1.5分子靶向藥物治療

分子靶向治療指在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。其中，索拉非尼是治療HCC靶向藥物的代表，其一方面通過抑制血管內皮生長因子受體和血小板源性生長因子受體來阻斷腫瘤血管生成， 另一方面又可阻斷Raf /MEK/ERK 信號傳導通路來抑制腫瘤細胞增殖，達到雙重抑制、多靶點阻斷的抗HCC目的。Kudo等[34]報道15例晚期HCC轉移患者，包括肝內轉移、淋巴結轉移、腎上腺轉移、肺轉移及血管轉移，經索拉非尼治療后達到完全緩解，其AFP， PIVKA-Ⅱ和AFP-L3達到正常水平。Sposito等[35]通過案例對照研究發現HCC肺轉移患者經索拉非尼治療后可獲得更高的生存率。Yeganeh等[36]研究發現行肝移植后HCC復發患者使用索拉非尼是安全可行的，其可得到一定的生存益處，3、 6、 9、12 個月生存率分別是 100%、 80%、 71%、 62%，目前， 索拉非尼已相繼獲得美國FDA 、歐洲EMEA和我國SFDA 等批準， 用于治療不能手術切除和遠處轉移的HCC患者，但因其高昂費用，大多數患者難以承受其巨大經濟壓力而無法普及。

1.6 聯合治療

由于肝細胞肝癌肺轉移患者運用單一的治療方法難以達到預想的效果，有必要聯合兩種或兩種以上的方法治療HCC肺轉移患者。Kitano等[24]報道1例HCC合并多處肺轉移及腹膜后轉移患者，聯合多種方案：化療、無水乙醇注射治療和手術切除治療，盡管患者最終死于腫瘤血栓所致腦梗死疾病，但是患者5年生存質量明顯的提高了。Matsui等[37]報導1例行右肝葉切除術后2年患者發現右肺多處轉移灶，行化療效果不佳，之后左肺出現轉移灶，接受放療后，其兩年內生活質量得到改善，并無復發。Li等[38]報道8例原發性HCC患者行肝移植后發現有肺轉移，所有患者接受近距離治療聯合索拉非尼治療后，其局部多處肺轉移瘤1、2、3年總生存率分別為100%、50%和12.5%，這些研究均說明，HCC肺轉移患者治療應該是個體化和綜合化治療，或者對有條件的患者聯合多種治療方案去提高其生活質量以及生存率。

2 HCC肺轉移治療方案的選擇原則

在實際臨床工作中，醫務工作者需要從多個方面去選擇適合患者的治療方案，每種方案均嚴格把握其適應證及優缺點，對于體質尚可、各臟器功能良好且可切除的HCC肺轉移患者可考慮手術治療，術后可輔以放化療或靶向治療；對于無法耐受手術或不可切除腫瘤患者，可聯合放化療、微創治療和分子靶向治療等多種方法，總之，讓患者獲得最大益處是治療的總原則。

3 HCC肺轉移個體化治療的實施細則

個體化治療指在疾病進展的不同階段、不同環節和不同條件下，根據患者的實際情況，結合循證醫學證據，以一種治療方式為主其他治療方式為輔的個體化的治療方案，從而達到最大限度改善患者生存質量、延長生存期的目的。對HCC肺轉移患者來說，在合并的肝臟背景疾病、肝硬化有無及程度、腫瘤大小及部位、轉移的范圍及大小、有無血管侵犯甚至經濟狀況等方面的不同，使肝癌表現出明顯的異質性。即使是相同直徑的腫瘤也可能有不同的臨床表現，對治療的反應也有巨大差異，所以這就要求必須從肝癌患者的個體入手，分析其個體特性，有針對性的“量體裁衣”，制訂不同的個體化方案，從而改善患者的生存質量，延長生存期。

4小結

原發性HCC肺轉移治療一直是臨床工作中的難題。臨床中應根據根據患者實際情況選擇合適的治療方案，從而達到個體化綜合治療目的，不應盲目追求單一治療方案或模式化治療方案。個體化綜合治療將對HCC肺轉移患者總體預后提高發揮重要作用。

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（收稿日期：2017-01-17 本文編輯：許俊琴）