三氧化二砷聯(lián)合化療治療急性早幼粒細(xì)胞白血病血清血脂變化規(guī)律及不良反應(yīng)

許立明

[摘要]目的 探討三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病化療所引起的血清血脂變化、不良反應(yīng)。方法 從2005年4月～2015年3月本院內(nèi)科收治的白血病患者中選出64例急性早幼粒細(xì)胞白血病者，分析其在化療中聯(lián)合應(yīng)用三氧化二砷治療后血清總膽固醇（TC）、血清三酰甘油（TG）的變化及出現(xiàn)的不良反應(yīng)和生存率和復(fù)發(fā)率。結(jié)果 治療3個(gè)療程，患者TC和TG指標(biāo)均呈逐漸升高趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不良反應(yīng)以消化系統(tǒng)反應(yīng)為主，骨髓抑制和肝腎功能損害最為嚴(yán)重。其治療后6、12、18個(gè)月的生存率分別為96.77%、91.94%、85.48%，復(fù)發(fā)率分別為9.68%、6.45%、4.84%。結(jié)論 三氧化二砷和化療聯(lián)合治療急性早幼粒細(xì)胞白血病血清血脂升高，不良反應(yīng)類型繁多。

[關(guān)鍵詞]三氧化二砷；化療；白血??；血清血脂；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R733.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）03（b）-0034-03

[Abstract]Objective To study the changes of serum lipids and adverse reaction triggered by Arsenic Trioxide in acute promyelocytic leukemia with the combination of chemotherapy.Methods A total of 64 patients with acute promyelocytic leukemia in our department of internal medicine in our hospital from April 2005 to March 2015 were selected.The levels of serum total cholesterol （TC） and triacylglycerol （TG），adverse reactions，survival rate and recurrence rate were analyzed during combination of Arsenic Trioxide and chemotherapy.Results After 3 courses of treatment，the indexes of TC and TG were both displayed increasing tendency with statistical differences （P<0.05）.The adverse reaction was mainly occurred in digestive system，and the most serious adverse reactions were bone marrow suppression and damages on the functions of liver and kidney.The survival rates 6，12，18 months after treatment was 96.77%，91.94%，85.48% respectively，the recurrence rate 6，12，18 months after treatment was 9.68%，6.45%，4.84% respectively.Conclusion In the clinical treatment of acute promyelocytic leukemia，combination of Arsenic Trioxide and chemotherapy will lead to the increase of serum lipids as well as many types of adverse reactions.

[Key words]Arsenic Trioxide；Chemotherapy；Leukemia；Serum lipids；Adverse reactions

白血病是可由病毒、化學(xué)物質(zhì)、輻射、染色體畸變等多種因素引起的造血干細(xì)胞惡變疾病[1]。病變的造血干細(xì)胞因?yàn)榉至言鲋呈Э?、凋亡受阻、惡性克隆等機(jī)制在骨髓及造血組織中大量累積，浸潤非造血組織與器官及抑制正常造血功能，從而引起不同程度的出血、貧血、感染、發(fā)熱、肝脾臟器功能障礙、淋巴結(jié)腫大等全身表現(xiàn)[2-3]。按照它的起病形式，臨床將急性期作為治療的首要階段，既往治療措施常以藥物為主，但其收效甚微。近年來隨著臨床科研的不斷深入，逐漸采用化療與三氧化二砷（As2O3）相結(jié)合的治療方式，效果顯著，而化療與As2O3的應(yīng)用，均存在不同程度的機(jī)制變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

按以下標(biāo)準(zhǔn)選取2005年4月～2015年3月本院內(nèi)科收治的64例急性早幼粒細(xì)胞白血病者：①結(jié)合《急性早幼粒細(xì)胞白血病中國診療指南》[4]，經(jīng)骨髓檢查，原發(fā)癥狀（如發(fā)熱、脾腫大、貧血）檢查，凝血機(jī)制測試等確診為白血病急性期。②年齡18～70歲，性別不限，非哺乳期或月經(jīng)期、孕期女性。③無嚴(yán)重的意識(shí)障礙、語言交流障礙及心血管疾病，肝腎功能未有嚴(yán)重?fù)p害。④詳細(xì)了解化療和As2O3的治療方法和療程，患者及家屬自愿參與者。⑤在1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過特殊高脂肪、高蛋白及影響肝臟代謝的飲食；2周內(nèi)未使用過影響肝臟或脾臟功能的藥物。⑥無砷中毒者。64例患者中，男34例，女30例；年齡（56.7±8.5）歲；病程 14～119 d，平均（78.4±13.6）d。參與過程中若出現(xiàn)死亡或患者退出情況，則排除該病例。本次臨床試驗(yàn)獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情通知書。

1.2治療方法

根據(jù)個(gè)體實(shí)際情況，將患者適用的化療藥物經(jīng)口服、靜脈滴入、肌注等途徑給予；給藥時(shí)毒性強(qiáng)、血藥濃度時(shí)間短的化療藥物先用；化療藥物更換之間，使用生理鹽水進(jìn)行沖洗；給藥的同時(shí)，使用心電監(jiān)護(hù)，隨時(shí)觀察患者用藥后的機(jī)體反應(yīng)。

化療的同時(shí)給予As2O3（哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H19990191），10 mg/次，加入0.9%氯化鈉500 ml中靜脈滴注，1次/d。根據(jù)患者臨床反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)調(diào)整劑量。兩種方式治療14 d后停藥7 d，再進(jìn)行下1個(gè)療程的治療，21 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

患者禁食禁飲12 h后，于第2日清晨采集空腹血3 ml，送實(shí)驗(yàn)室檢測血清總膽固醇（TC）、血清三酰甘油（TG）；記錄患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和預(yù)后。

1.3.1 TC 理想水平：2.1～5.2 mmol/L；正常范圍：2.9～6.0 mmol/L；過高：6.0 mmol/L

1.3.2 TG TG<2.3 mmol/L正常；TG 2.3～4.5 mmol/L，臨界高值；TG>4.5 mmol/L，提示高脂血癥、胰腺炎、肝腎疾病、甲狀腺功能不足等；TG>11.3 mmol/L，表示胰腺炎高危。

1.3.3不良反應(yīng) 消化系統(tǒng)反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等）、脫發(fā)、肝腎功能損害、骨髓抑制、皮膚色素沉著、昏迷、抽搐、體重增加、骨關(guān)節(jié)疼痛、視力下降、心律不齊。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者治療過程中TC、TG的變化

64例患者治療過程中，有1例患者死亡，1例退出，其余62例患者均完成3個(gè)療程的治療，治療過程中TC、TG水平均呈逐漸升高趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 62例患者3個(gè)療程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)

62例患者中，不良反應(yīng)主要為消化系統(tǒng)反應(yīng)，其次為脫發(fā)、肝腎功能損害等，具體見表2。

2.3預(yù)后

在3個(gè)療程結(jié)束后，復(fù)查62例患者，其治療后6、12、18個(gè)月的生存率分別為96.77%（60/62）、91.94%（57/62）、85.48%（53/62）；其治療后6、12、18個(gè)月的復(fù)發(fā)率分別為9.68%（6/62）、6.45%（4/62）、4.84%（3/62）。

3討論

細(xì)胞克隆分化暫時(shí)停留在早期階段的急性白血病，是以原始和早幼粒細(xì)胞為主，病程發(fā)展迅速，一般在數(shù)月，且分型和預(yù)后分層復(fù)雜，因此沒有統(tǒng)一的治療方法[5-6]。目前治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的方式主要有化療、放療、靶向治療及免疫療法，通過綜合性的治療，不但可以提高白血病的預(yù)后，也能夠相對地維持療效或治愈白血病。

采用As2O3聯(lián)合化療方式治療急性期白血病，是近年來醫(yī)學(xué)研究的一大重要成果，As2O3是碘化合物、砷化學(xué)初始物料，俗稱砒霜，具有抑制細(xì)胞異常增殖克隆的作用，除了適用于原發(fā)性肝癌晚期，也可有效治療急性早幼粒細(xì)胞白血病[7-9]。但As2O3屬于劇毒藥物，若長期服用，會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)慢性中毒。相比副作用，化療手段作為惡性分裂細(xì)胞的常用治療方式，如紫杉醇、長春新堿等在抑制惡變細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)殺死正常細(xì)胞和遏制正?；顒?dòng)[5]，所以，在急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療中，會(huì)出現(xiàn)嘔吐、惡心、腹瀉、腹痛、便秘、皮膚和黏膜等不良反應(yīng)，因此在連續(xù)治療2周后應(yīng)停藥，以使反應(yīng)機(jī)制得到一定的緩解和將毒性物質(zhì)排出體外[10-13]。本文堅(jiān)持并完成3個(gè)療程治療的患者共有62例，在治療過程中TC和TG呈不斷上升趨勢，且以治療后期變化較大，而TC和TG升高則預(yù)示心血管風(fēng)險(xiǎn)事件，因此在治療白血病的同時(shí)，必須注重對心血管系統(tǒng)及肝腎功能的監(jiān)測，以避免化療藥物毒副作用對正常組織器官造成的不可逆損害[14-15]。

本文表2數(shù)據(jù)顯示，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)人數(shù)隨著療程的進(jìn)行，呈現(xiàn)下降趨勢，這考慮是由于消化系統(tǒng)的耐藥性提高，敏感性下降所致；但由于毒性物質(zhì)不會(huì)被機(jī)體代謝完全清除，故經(jīng)過長期累積，可引起骨關(guān)節(jié)疼痛、骨髓抑制、肝腎功能損害。視力下降、昏迷抽搐既是用藥后的不良表現(xiàn)，也是急性早幼粒細(xì)胞白血病的典型并發(fā)癥，這是因惡變細(xì)胞浸潤蛛網(wǎng)膜、硬腦膜、腦實(shí)質(zhì)、顱神經(jīng)所引起的視力障礙[16]。由于少有治療藥物能夠透過血-腦脊液屏障，As2O3聯(lián)合化療方式對于白血病引起的視力損害和顱腦損害效果并不明顯，但就預(yù)后效果，As2O3和化療方式共同使用其長期效果較好。

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（收稿日期：2017-01-20 本文編輯：方菊花）