胸苷合成酶表達在培美曲塞治療晚期卵巢癌患者效果評估中的意義

胡永華　范宇飛　秦苑

[摘要]目的 探討胸苷酸合成酶（TS）表達在培美曲塞治療晚期復發卵巢癌患者效果評估中的意義。方法 回顧性分析2010年7月～2014年7月我院80例接受培美曲塞聯合奈達鉑化療的晚期復發卵巢癌患者，其中實驗組為40例經免疫組化檢測TS表達陰性的患者，對照組40例為未經TS酶檢測，分析療效。結果 實驗組：完全緩解（CR）2例，部分緩解（PR） 21例，穩定（SD） 8例，進展（PD）9例，對照組：CR 1例，PR 13例，SD 7例，PD 19例。實驗組的總有效率、疾病控制率和1年生存率分別為57.5%、77.5%、60.0%，對照組分別是35.0%、52.5%、37.5%，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。結論 TS可能成為預測晚期卵巢癌患者對培美曲塞敏感性的指標，TS表達陰性卵巢癌患者可能從含培美曲塞的化療方案中獲益。

[關鍵詞]胸苷酸合成酶；培美曲塞；卵巢癌；奈達鉑

[中圖分類號] R737.31 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）03（b）-0075-03

[Abstract]Objective To evaluate the significance of the thymidylate synthase （TS） expression in therapeutic effect evaluation of Pemetrexed in patients with advanced ovarion cancer.Methods Eighty patients with advanced recurrent ovarian cancer from July 2010 to July 2014 treated in our hospital were analyzed retrospectively，all of them were treated by Pemetrexed combined with Nedaplatin，the experimental group had 40 cases，their tumor tissue were detected by immunohistochemistry with TS negative expression，the control groups of 40 cases with unknown TS expression.The therapeutic effect was analyzed.Results In experimental group，there were 2 cases achieved complete responses （CR） of the 40 cases，21 cases achieved partial response （PR），8 cases achieved stable disease （SD） and 9 patients with progressive disease （PD），while in observation group，there was 1 case achieved CR of the 40 cases，13 cases achieved PR，7 cases achieved SD and 19 patients with PD，while in experimental group，the overall response rate， the disease control rate and one year survival rate were 57.5%，77.5% and 60.0% respectively，in observation group，it was 35.0%，52.5%，37.5% respectively，and there was a statistical difference between two groups （P<0.05）.Conclusion TS expression may serve as an indicator to predict the sensitivity of chemosensitivity to Pemetrexed in patients with advanced ovarian cancer， the negative expression of TS can benefit from chemotherapy with Pemetrexed.

[Key words]Thymidylate synthase；Pemetrexed；Ovarian cancer；Nedaplatin

卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤，為女性生殖器3大腫瘤之一，死亡率較高，目前雖然通過新輔助化療、腫瘤細胞減滅術及術后紫杉醇聯合卡鉑/順鉑等方案的化療，患者的生存期得到改善，但5年生存率仍不盡人意[1]，其中卵巢癌復發后對化療藥耐藥是影響患者預后的主要因素。培美曲塞是多靶點作用的抗葉酸藥物，具有抗癌活性強、不易產生耐藥性等特點[2]，它是一種干擾細胞內葉酸代謝的抗腫瘤藥物，胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）為其主要作用靶點，由于其副作用相對較小，耐受較好，在卵巢癌復發后的治療中得到越來越多的應用， 然而有效率仍不盡如人意。在肺癌的多項臨床治療研究中，發現TS表達陰性患者應用培美曲塞較表達陽性患者的有效率明顯升高[3-4]，因此，本研究回顧性分析我院應用培美曲塞的晚期卵巢癌患者的療效，觀察TS表達與療效的關系，以期為提高患者化療的有效率、延長生存期、降低經濟負擔提供理論依據。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年7月～2014年7月我院接受培美曲塞聯合奈達鉑化療的晚期復發卵巢癌患者共96例，納入標準：①年齡40～75歲；②KPS評分均>60分；③預計生存期>3個月；④無嚴重心臟、肝腎功能損害；⑤均有可影像學評價的病灶；⑥完成化療至少4個周期。其中實驗組40例為經免疫組化檢測腫瘤標本TS表達陰性（組織標本來源為腫瘤石蠟切片，檢測機構為空軍航空醫學研究所附屬醫院分子病理中心），平均年齡（56.3±3.56）歲，對照組40例為未經TS酶檢測，經驗應用培美曲塞聯合奈達鉑的患者，平均年齡（55.8±3.78）歲。兩組患者在分期、年齡、KPS評分等方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

兩組患者給藥方式一致，化療前給予葉酸、維生素B12預處理，培美曲塞（江蘇豪森藥業，規格為0.2 g/支）500 mg/m2 第1天靜脈滴注，第2天給予奈達鉑（江蘇奧賽康藥業，規格為10 mg/支）80 mg/m2 靜脈滴注，21 d為1個周期。治療期間給予防治嘔吐、利尿及抗過敏等措施。

1.3觀察指標

①4個周期后評價療效，復查影像學（CT或MRI），觀察病灶大小，參考RECIST的療效評價標準。完全緩解（CR）：所有靶病灶全部消失，并至少持續4周以上；部分緩解（PR）：所有靶病灶所有長徑和縮小30%，并至少持續4周以上；進展（PD）：觀察期間與最小值相比，最大長徑的總和>20%；穩定（SD）：既不能滿足PR，也不能滿足PD的病變。總有效率為CR+PR患者占總例數的百分比，疾病控制率為CR+PR+SD占總例數的百分比，計算各組的總有效率及疾病控制率，并比較兩組之間的差別。②所有患者隨訪1年以上，計算1年生存率，并比較兩組之間的差別。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0 統計分析軟件進行統計學處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組有效率及疾病控制率的比較

患者完成化療4個周期后評價治療效果，實驗組的總有效率及疾病控制率均較對照組高，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組1年生存率的比較

實驗組：治療后1年生存24例，死亡16例，1年生存率為60.0%；對照組：治療后1年生存15例，死亡25例，1年生存率為37.5%，兩組治療后的1年生存率差異有統計學意義（P<0.05）。

3討論

TS廣泛存在于人類的細胞質中，定位于人類第18號染色體上，由兩個相同的單位組成二聚體，在DNA 合成、復制和修復中起著極其重要的作用，是已知抗腫瘤藥物重要的靶點之一，能夠導致DNA斷裂從而引起細胞死亡[5]。Nakagawa通過免疫組化檢測NSCLC患者術后腫瘤組織中TS活性水平發現，腫瘤組織中TS活性水平越高，癌細胞增殖活性越高[6]。臨床前研究表明，TS活性水平影響抗TS藥物對腫瘤的敏感性，其表達水平可能作為TS特異性抑制劑臨床療效的預測指標。培美曲塞是一種新的、多靶位葉酸拮抗劑，目前已被推薦為治療肺腺癌的一線藥物，體外研究顯示，它通過同時抑制葉酸代謝過程中的3 個關鍵酶活性： TS、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶（GARFT），直接抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而影響腫瘤細胞DNA及RNA的合成，抑制細胞增殖。目前，培美曲塞在肺癌治療中的實驗結果表明，TS表達水平在鱗癌患者的腫瘤組織中的較其他組織學類型高[7]，因此，有學者認為TS 表達水平高低是導致培美曲塞耐藥的關鍵因素。

卵巢癌易復發，易發生耐藥，預后差，目前卵巢癌的一線治療方案紫杉醇+卡鉑/鉑類[8]，部分患者出現復發后對紫杉醇等藥物耐藥，需要尋求新的藥物繼續治療，有研究表明[9]，培美曲塞對復發卵巢癌治療有效。近年來，由于培美曲塞的副作用小，耐受好，越發越廣泛地被應用于晚期復發卵巢癌[10-11]，但由于該藥相對價格較高，若能精準篩選出更敏感的患者人群，從而提高培美曲塞的療效，減輕患者負擔，提高腫瘤的治療療效。在1項在非鱗非小細胞肺癌的隨機對照研究[12]中顯示，在TS表達陰性組中，培美曲塞聯合順鉑取得了較吉西他濱聯合順鉑更好的療效，而在TS 表達陽性組中沒有此現象發生，提示TS 蛋白表達水平可能是培美曲塞方案化療效果的預測指標。本研究選取經免疫組織化學監測確定為TS表達陰性患者作為實驗對象，結果表明TS表達陰性的卵巢癌患者的臨床受益率及總有效率均較經驗使用培美曲塞患者的數據高，且1年生存率明顯升高，差異均有統計學意義。因在癌癥治療的多項研究中[4，7，13]，已發現TS陰性表達患者較陽性表達患者使用培美曲塞效果明顯增高，故在我院臨床治療中將明確TS酶檢測陽性患者排除，未使用培美曲塞，轉而采取其他化療方案治療，因此無法將TS陽性的患者作為對照組，而在TS表達不明確的情況下經驗采用培美曲塞，獲益率與目前國內報道類似[14-15]，結果提示，TS酶表達陰性患者使用培美曲塞后獲益率較對照組明顯升高。

奈達鉑是第二代鉑類抗癌藥物，1995年6月在日本首次獲準上市，主要通過與癌細胞DNA堿基結合擾亂DNA 復制，從而發揮抗腫瘤作用[16]。文獻表明[17]，奈達鉑用于同類腫瘤效果與順鉑相當，腎毒性較小，胃腸反應較輕，奈達鉑用藥期間無需水化，且卡鉑與順鉑無完全交叉耐藥，奈達鉑與培美曲塞聯用將對復發性卵巢癌的治療并改善患者預后大有裨益。目前精準治療在腫瘤的治療中日趨重要，化療前檢測患者的基因及靶點的選擇，可更好、更精確地選擇治療方案，提高患者受益率，減少無效治療的發生。本研究結果提示，TS酶表達陰性的患者比TS酶表達情況不明的患者應用培美曲塞有效率高，提示TS酶表達陰性患者更能從含培美曲塞的治療方案中獲益，但由于本研究樣本較少，有待在臨床中進一步研究，以更好地應用于臨床。

綜上所述，TS表達陰性卵巢癌患者可能從含培美曲塞的化療方案中獲益，TS表達可能作為預測卵巢癌患者對培美曲塞治療敏感性的指標。

[參考文獻]

[1]Jayson GC，Kohn EC，Kitchener HC，et al.Ovarian cancer [J].Lancet，2014，384（9951）：1376-1388.

[2]劉德林，孫蔚莉，武淵.培美曲塞聯合洛鉑治療多線化療失敗的晚期乳腺癌臨床觀察[J].江蘇醫藥，2012，38（24）：3006-3007.

[3]Nicolson MC，Fennell DA，Ferry D，et al.Thymidylate synthase expression and outcome of patients receiving pemetrexed for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer in a prospective blinded assessment phase Ⅱ clinical trial[J].J Thorac Oncol，2013，8（7）：930-939.

[4]田丹，王軍，程越，等.TS蛋白表達在培美曲塞治療晚期肺腺癌患者療效的意義[J].廣州醫科大學學報，2015，43（2）：94-96，100.

[5]程婷婷，楊謹.晚期非小細胞肺癌維持治療的研究進展[J].中華腫瘤防治雜志，2011，18（20）：1651-1655.

[6]鄧燕明，梁劍苗，馮衛能，等.非小細胞肺癌組織TS表達與培美曲塞治療療效相關性的研究[J].中華腫瘤防治雜志，2012，19（21）：1636-1639.

[7]Bookman MA.First-line chemotherapy in epithelial ovarian cancer[J].Clin Obstet Gynecol，2012，55（1）：96-113.

[8]Taylor C，Mannion D，Miranda F，et al.Loss of PFKFB4 induces cell death in mitotically arrested ovarian cancer cells[J].Oncotarget，2017.[Epub ahead of print]

[9]Egloff H，Jatoi A.Pemetrexed for ovarian cancer：a systematic review of the published literature and a consecutive series of patients treated in a nonclinical trial setting[J].Case Rep Oncol，2014，7（2）：541-549.

[10]傅亞均，曾雪影，王以容，等.洛鉑聯合培美曲塞或吉西他濱對復發性晚期卵巢癌的近期療效比較[J].西南國防醫藥，2014，24（1）：53-56.

[11]Sun JM，Ahn JS，Jung SH，et al.Pemetrexed plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin according to thymidylate synthase expression in nonsquamous non-small-cell lung cancer：a biomarker-stratified randomized phase Ⅱ trial[J].J Clin Oncol，2015，33（22）：2450.

[12]禚守榮，秦春新，矯璐宇，等.晚期乳腺癌胸苷酸合成酶mRNA表達與培美曲塞療效的相關性研究[J].中國藥房，2015，26（20），2821-2823.

[13]王瑋，孫文輝，燕海姣，等.培美曲塞聯合卡鉑結合腹腔內溫熱灌注順鉑治療復發性卵巢癌的療效[J].江蘇醫藥，2015，41（14）：1703-1704.

[14]黃漢生.培美曲塞聯合順鉑治療晚期卵巢癌的臨床研究[J].實用臨床醫藥雜志，2012，16（7），91-92，97.

[15]陸筱靈，盧瑋冬，許震，等.培美曲塞聯合奈達鉑方案二線治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].癌癥進展，2012， 10（4）：415-418.

[16]黃婧，周月華.紫杉醇聯合順鉑或卡鉑治療晚期卵巢癌的療效觀察[J].醫學臨床研究，2013，30（1）：47-49.

[17]Zhang F，Wang Y，Wang ZQ，et al.Efficacy and safety of cisplatin-based versus nedaplatin-based regimens for the treatment of metastatic/recurrent and advanced esophageal squamous cell carcinoma：a systematic review and meta-analysis[J].Dis Esophagus，2016.[Epub ahead of print]

（收稿日期：2017-01-16 本文編輯：許俊琴）