復(fù)雜腸癌臨床診治策略之淺見

王志剛

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復(fù)雜腸癌臨床診治策略之淺見

王志剛

王志剛 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院胃腸外科主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，克利夫蘭基金會醫(yī)院結(jié)直腸外科訪問學(xué)者（2007）。近年來主攻復(fù)雜腸癌多學(xué)科聯(lián)合診治。開設(shè)并領(lǐng)銜國內(nèi)首個復(fù)雜腸癌多學(xué)科診治整合門診。通過MDT轉(zhuǎn)化治療、多手術(shù)科室聯(lián)合攻關(guān)、聯(lián)合臟器切除成功實施了多例局部晚期和復(fù)發(fā)腸癌患者結(jié)直腸腫瘤；通過全盆腔臟器切除、聯(lián)合骶尾骨切除、盆底重建、血管重建、雙造口技術(shù)使復(fù)發(fā)直腸癌患者延續(xù)了生命；通過腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、術(shù)中溫?zé)峁嘧⒒熓垢鼓まD(zhuǎn)移患者顯著延長了生存。學(xué)術(shù)任職：中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤委員會委員；中國抗癌協(xié)會大腸癌專委會青委；中國醫(yī)師協(xié)會腸內(nèi)與腸外營養(yǎng)學(xué)組委員等。承擔(dān)兩項國家自然基金課題，教育部、上海市科委和衛(wèi)計委等課題多項，累計科研經(jīng)費300萬。

基于我國大腸癌高發(fā)的態(tài)勢和眾多局部晚期及復(fù)發(fā)腸癌病例的挑戰(zhàn)，界定復(fù)雜腸癌的概念，有利于探索規(guī)范化結(jié)合個體化的多學(xué)科治療策略。優(yōu)化針對這類復(fù)雜腸癌的臨床診治策略，是提高大腸癌療效的關(guān)鍵。本文旨在提出一些普遍性的原則供同道討論，以期引發(fā)對大腸癌這一疾病的整體把握的思考，包括：平衡原則、動態(tài)原則、多維度評價體系、目標(biāo)導(dǎo)向、慢病全程管理理念、MDT機(jī)制、如何看待指南等。提升對大腸癌這一疾病的全面認(rèn)識和對病情的全程把控，才能實現(xiàn)當(dāng)代醫(yī)學(xué)模式下的腫瘤規(guī)范化、合理、適度、個體化的治療。復(fù)雜腸癌治療的理念充滿哲學(xué)與醫(yī)學(xué)思想的交融，既有方法論，也有辯證法，既有對生存的追求，也滲透著人文的關(guān)愛。

結(jié)直腸腫瘤； 診斷； 治療； 策略

近年我國已進(jìn)入大腸癌高發(fā)地區(qū)行列，并以年均4%的增幅攀升［1］。近10年，多學(xué)科專家組（multi-disciplinary team，MDT）模式的推動、基于指南的診療規(guī)范的推廣、手術(shù)技術(shù)和器械的進(jìn)步、化療和靶向藥物的發(fā)展、射頻等各類局部治療技術(shù)的普及，使得大腸癌的治療總體水平有了顯著提高。腫瘤分子分型的研究，使我們加深了對大腸癌這一疾病的認(rèn)識，也引入了精準(zhǔn)治療的理念。

盡管如此，我國大腸癌的治療仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)，主要原因包括：相比歐美，我國首診病例多數(shù)病期較晚，其中局部晚期和IV期腸癌比例高；我國直腸癌發(fā)病比例高，中低位比例高，因而保肛和功能外科要求高；大腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比例高；衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平地區(qū)差異大、醫(yī)保政策差異大。以上挑戰(zhàn)主要集中在一些臨床治療比較困難的病例，基于此，我們提出了“復(fù)雜腸癌”的概念，主要包括：局部晚期病例（超出常規(guī)手術(shù)切除范圍、可能侵犯腹盆壁和臨近臟器、甚至形成內(nèi)瘺或膿腫、合并梗阻或出血、融合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）；合并肝/肺轉(zhuǎn)移；一次或多次復(fù)發(fā)病例；低位直腸癌需行低位、超低位甚至極限保肛手術(shù)；合并大腸其他疾病如炎性腸病、家族性息肉病、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤等；高齡、合并癥多等高風(fēng)險的腸癌病例等。

在上述復(fù)雜腸癌的診治領(lǐng)域，技術(shù)的挑戰(zhàn)和應(yīng)對已有較多討論。除了技術(shù)層面，對于疾病的整體把握至關(guān)重要，需要綜合考量，相比技術(shù)而言，或許原則和策略討論更加重要。因此，本文旨在從上述復(fù)雜腸癌診治的宏觀原則和全程管理角度，結(jié)合目前存在的問題傾向，分享個人淺見，請同道批評指正。

一、平衡原則

大腸癌的生物學(xué)行為相對良好，盡管如此，對于局部晚期和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腸癌的診治，無法采用一刀切的策略，沒有哪個指南可以涵蓋所有問題。自始至終，需要把握平衡的理念，這包括：生存預(yù)期和生活質(zhì)量的平衡、局部控制和系統(tǒng)治療的平衡、治療風(fēng)險和效益的平衡、規(guī)范化和個體化之間的平衡、生理創(chuàng)傷和心理承受的平衡、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的考量和家庭承受能力的平衡，等等。這其中包含醫(yī)學(xué)與哲學(xué)問題的思辨，治療決策的討論和選擇必須兼顧社會倫理、患者意愿、家屬預(yù)期、風(fēng)險承受能力、經(jīng)濟(jì)承受能力等，單純從醫(yī)學(xué)角度考量顯然是不全面的，也是不符合社會-心理-生物醫(yī)學(xué)模式的。近年來基于指南的規(guī)范化治療的推廣，對我國結(jié)直腸外科醫(yī)師的臨床決策影響深遠(yuǎn)，比如在直腸癌的新輔助放化療、肝轉(zhuǎn)移癌切除、低位直腸前切除術(shù)的保護(hù)性造口等問題，在很多腸癌診治中心得到廣泛認(rèn)可，而臨床經(jīng)驗表明，這其中仍然存在頗多爭議，如何選擇可能從該治療中獲益的人群，才是問題關(guān)鍵，規(guī)范化的同時，必須兼顧個體化的考量。

二、動態(tài)原則

在大腸癌發(fā)展的不同階段，治療策略總是根據(jù)病情的演進(jìn)適時調(diào)整，特別是由于這一疾病顯著的異質(zhì)性，不同患者對同一方案的反應(yīng)千差萬別，不可能有一套針對所有患者的統(tǒng)一固定的模式。隨著化療和靶向藥物耐藥性、毒副作用的出現(xiàn)、病灶演變、全身狀態(tài)的改變，通過多學(xué)科的討論，根據(jù)具體情況調(diào)整治療目標(biāo)，合理組合、序貫使用現(xiàn)有“武器”，才有可能實現(xiàn)對疾病較好的控制。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，靶向治療近年來逐漸普及，但其療效仍然是有限的，其在腸癌治療中的地位不宜被夸大；治療靶點的表型隨著疾病的發(fā)展也可能出現(xiàn)變化，動態(tài)檢測顯然有助于更加精準(zhǔn)的治療。也許，在不久的將來，在疾病的不同階段，可以采用循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTC）、循環(huán)DNA、病人派生異種移植（patients derived xenografts，PDX）等手段進(jìn)行動態(tài)基因檢測和腫瘤藥敏檢測，制定新的治療目標(biāo)［2］；液體診斷及其對療效的預(yù)測可望成為新的臨床策略［3］；大數(shù)據(jù)的分析對于篩選復(fù)發(fā)的高危人群可能成為現(xiàn)有TNM分期的重要補(bǔ)充。

三、多維度評價體系

腸癌病灶的評估是多學(xué)科討論的前提。盡管有明確的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）及其改良版的評價標(biāo)準(zhǔn)，我們知道這一標(biāo)準(zhǔn)還是有相當(dāng)?shù)木窒扌缘摹Ｐ枰覀兣R床工作中綜合評價，具體問題具體分析，采用多維度的評價，才能做到盡量客觀。臨床上我們常常選擇可測量病灶，應(yīng)用各類影像技術(shù)跟蹤評價。除了二維或者三維體積評價，還需要關(guān)注功能評價；除了可測量病灶外，還應(yīng)考慮不可測病灶，比如腹水；除了看到目標(biāo)病灶變化，還需要評價非目標(biāo)病灶的改變［4］；除了評估病灶外，還要考慮病灶穩(wěn)定的時間以及最佳評價時間；除了影像評價外，不可忽視血清標(biāo)志物的變化，事實上CA199、CEA、CA125等指標(biāo)變化的價值還沒有得到充分解讀［5］，常常遇到標(biāo)志物變化與影像改變不符合的情況，多個標(biāo)志物的不同趨勢改變的組合價值，需要大數(shù)據(jù)的解析，聯(lián)合影像資料的多維度評估，才可能更接近疾病的真實狀態(tài)。當(dāng)然，分期影像技術(shù)的發(fā)展也非常值得期待，其技術(shù)進(jìn)步將早期發(fā)現(xiàn)所謂的亞臨床病灶，更早的干預(yù)顯然將提高療效。

四、目標(biāo)導(dǎo)向

疾病全面評估后，根據(jù)疾病進(jìn)展的不同階段和患者的全身狀態(tài)，制定合理的治療目標(biāo)，是多學(xué)科討論臨床決策的出發(fā)點。治愈還是轉(zhuǎn)化，姑息維持還是關(guān)懷治療，這決定了治療的強(qiáng)度、周期。制定這一目標(biāo)，需要兼顧病灶的影像學(xué)證據(jù)、病人耐受性、疾病的臨床表現(xiàn)、疾病進(jìn)展的時間、病灶病理特征和分子分型、前期治療的反應(yīng)及耐藥性等諸多因素。既要考慮現(xiàn)有指南或共識，也要有個體化的考慮。比如，對于分期為cT3N0M0的低位直腸癌患者，如果不考慮保肛手術(shù)，是否還有必要先行新輔助放化療再手術(shù)，這顯然值得商榷［6］。另外，隨著肝臟外科技術(shù)的飛速發(fā)展，手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶的技術(shù)挑戰(zhàn)不斷突破，使得不少肝外科醫(yī)生對轉(zhuǎn)移灶的切除指證逐漸放寬，然而切除肝轉(zhuǎn)移灶的原則是以癌論治，而非以肝論治，如果忽視這一點，難免有過度治療之嫌。治療目標(biāo)的確定，除了充分考慮醫(yī)學(xué)療效和風(fēng)險外，還要求醫(yī)生有足夠的人文情懷，生存預(yù)期、創(chuàng)傷、生活質(zhì)量、費用、病人尊嚴(yán)和意愿等因素必須綜合考慮，有時外科醫(yī)生必要的自知和謙卑，可能常常會避免手術(shù)刀這把雙刃劍對病人不必要的傷害。

五、慢病全程管理理念

與晚期腸癌做斗爭的過程，常常是一場“多兵種多武器”的持久戰(zhàn)，可以理解為慢病全程管理的概念。持久戰(zhàn)這個比喻，其實是讓醫(yī)生和病人都認(rèn)識到，這個斗爭是長期的，甚至是終生的，我們必須面對這個現(xiàn)實，制定階段性治療目標(biāo)，攻克一個個“陣地”，或者是長期相持。從這種疾病全程管理的理念出發(fā)，有利于多學(xué)科團(tuán)隊科學(xué)地制定臨床決策，有助于患者理性客觀地面對疾病，配合臨床治療，樹立對抗疾病的信心，既要避免治療不足，更要防止過度治療。這個理念決定了醫(yī)生如何與患者溝通，決定了在疾病的不同階段，如何運用不同的武器協(xié)同作戰(zhàn)。看起來腸癌治療的武器似乎很多，如手術(shù)、放療、化療、靶向治療、介入治療及射頻治療等等。但實際上，在腸癌治療的某個階段，我們可以選擇的武器并不多，這還要兼顧到患者的年齡體力、耐受性，考慮到如何為下一步治療創(chuàng)造條件，而治療的結(jié)果往往難以精準(zhǔn)預(yù)期，常常需要動態(tài)調(diào)整，如同戰(zhàn)役中的排兵布陣，不同兵種的單用、聯(lián)用、序貫、代價等等，都需要根據(jù)具體情況，綜合權(quán)衡取舍。技術(shù)層面，還有很多的問題沒有答案，比如，化療加靶向的轉(zhuǎn)化治療，兩藥如何序貫，如何把握時間間隔最有利于其協(xié)同作用發(fā)揮等。

六、多學(xué)科機(jī)制

近年來，腫瘤MDT模式的價值已經(jīng)得到廣泛共識［7］。這一模式對腸癌而言，相比其他類型的腫瘤，更加值得推廣，因為多學(xué)科的干預(yù)對其療效的影響似乎最大。正因如此，這一模式近年來在我國腸癌治療中得到了前所未有的推動。無論是病房的MDT討論，還是整合門診，亦或是MDT學(xué)術(shù)沙龍的形式，在提高我國腸癌治療水平方面都發(fā)揮了巨大作用。

但是，限于醫(yī)院各方面條件和不同科室醫(yī)生的理念的差異，在MDT的推廣過程中仍然存在較多的制約因素。比如，總體普及度不高，地區(qū)差異較大；有些多學(xué)科協(xié)作形同虛設(shè)，或者流于形式。事實上并非所有腸癌患者都需要多學(xué)科團(tuán)隊的參與，其中大多數(shù)早、中期腸癌的治療有非常明確的指南或者共識，沒有爭議，只要按照指南按部就班地治療就可以了，再組織多學(xué)科討論顯然就是醫(yī)療資源的浪費。腸癌多學(xué)科治療更多的優(yōu)勢是體現(xiàn)在復(fù)雜腸癌的治療領(lǐng)域，尤其是局部晚期和IV期腸癌的治療，這類患者從中獲益最大。至于多學(xué)科協(xié)作機(jī)制的形式，不一而足；重要的是，多學(xué)科之間的合作應(yīng)該是實質(zhì)性的、富有成效的。

七、如何看待指南

基于全球大腸癌大量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，形成了美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、歐洲社會醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、日本大腸癌診治指南。這些指南對結(jié)直腸腫瘤醫(yī)生的臨床診治提供了清晰的路徑和規(guī)范，其普及提升了結(jié)直腸腫瘤治療的整體水平和質(zhì)量。遵循這些指南，使得診治有據(jù)可循，有規(guī)可依，臨床策略及其評估相對同質(zhì)化。但是，應(yīng)該認(rèn)識到，指南是動態(tài)更新變化的，是有時效性的，是基于一般原則的。指南的制定主要基于隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究，然而，即使是影響指南的一些經(jīng)典的臨床研究，限于某些因素，其設(shè)計和實施過程常常也可能是有缺陷的。不同人群的基因庫、藥物代謝動力學(xué)反應(yīng)不同，甚至不同地域的經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)療政策，都會影響指南的制定，因此，指南并非放之四海而皆準(zhǔn)，規(guī)范化加上個體化的治療可能是更好的策略。特別是結(jié)合我們國情，由于我國臨床研究起步較晚，基本照搬國外指南，顯然片面地強(qiáng)調(diào)指南是值得商榷的。可喜的是，近幾年我國結(jié)直腸腫瘤專家領(lǐng)銜的RCT研究紛紛啟動，不斷在國際學(xué)術(shù)舞臺上發(fā)出了中國醫(yī)生“好聲音”，期待更多國人數(shù)據(jù)的問世，并制定出適合國人的真正的中國版指南。

綜上所述，如何科學(xué)地統(tǒng)籌復(fù)雜腸癌治療中的各種手段，最大限度地改善患者生存和生活質(zhì)量，是永無止境的課題。提升對大腸癌這一疾病的全面認(rèn)識和對病情的全程把控，才能實現(xiàn)當(dāng)代醫(yī)學(xué)模式下的腫瘤規(guī)范化、合理、適度及個體化的治療。復(fù)雜腸癌治療的理念充滿哲學(xué)與醫(yī)學(xué)思想的交融，既有方法論，也有辯證法，既有對生存的追求，也滲透著人文的關(guān)愛。

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Humble opinion on strategies for diagnosis and treatment of complex colorectal cancer

Wang Zhigang.
Gastrointestinal Surgery of Shanghai Sixth People′s Hospital, Shanghai 200233, China Corresponding author: Wang Zhigang, Email: surlab@hotmail.com

Based on the trend of high incidence of colorectal cancer in our country and the challenges of many cases of locally advanced and recurrent colorectal cancer, to define the concept of complex colorectal cancer is helpful to explore the standardized and individualized multidisciplinary treatment strategy. Optimization of clinical diagnosis and treatment strategy for the complex colorectal cancer is the key to improve the curative effect of the disease. This paper aims to put forward some general principles for the discussion in fellows, hoping to trigger thinking of the overall grasp for the colorectal cancer, which includes the principle of balance, the principle of dynamic and multi-dimensional evaluation system, goal oriented, concept of overall chronic diseases management, mechanism of MDT, how to view the guidelines and so on. Only if enhancing the comprehensive understanding of the disease and controlling the whole process of theillness, can we fulf i ll the standardization, reasonable, appropriate and individualized treatment of tumor in the contemporary medical model. The concept of the treatment for complex colorectal cancer is full of the integration of philosophy and medical thought, both methodology and dialectics, which is not only the pursuit of survival, but also permeated with humanistic care.

Colorectal neoplasms; Diagnosis; Therapy; Strategies

2017-01-13）

（本文編輯：關(guān)旭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.02.001

上海市衛(wèi)生局科技創(chuàng)新重點項目（No.20134024）；上海市自然科學(xué)基金（No.16ZR1449600）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新項目（No.TM201519）

200233 上海市第六人民醫(yī)院胃腸外科

王志剛，Email：surlab@hotmail.com