利舒康膠囊治療非癡呆性血管性認知功能障礙的效果

李志軍，鄒為，唐娜，楊淵

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經內科，武漢 430030)

·論著·

利舒康膠囊治療非癡呆性血管性認知功能障礙的效果

李志軍，鄒為，唐娜，楊淵

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經內科，武漢 430030)

目的 觀察利舒康膠囊治療非癡呆性血管性認知功能障礙(VCIND)的臨床療效。方法 通過簡易智能精神狀態量表(MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)選取126例VCIND患者為觀察對象，隨機數字表法平均分為利舒康組和對照組。比較治療前后MMSE、MoCA評分總分和認知功能亞項以及血清超氧化物歧化酶(SOD)水平等變化。結果 治療前，兩組VCIND 患者血清SOD值較正常值明顯減低(P<0.01)，但兩組間血清SOD值、MMSE 和MoCA 評分差異無統計學意義(P>0.05) 。治療后兩組血清SOD值、MMSE 及MoCA 評分較治療前均顯著升高(P<0.05) ；與對照組相比，利舒康組改善更為顯著(P<0.05)。對MoCA各認知功能亞項評分分析顯示：與對照組相比，利舒康膠囊治療組在提高VCIND患者視空間與執行力、注意力、延遲回憶以及抽象能力方面評分更明顯 (P<0.01)。結論 利舒康膠囊具有抗氧化作用，能夠改善VCIND患者認知功能。

腦血管障礙；認知障礙；超氧化物歧化酶；中成藥

非癡呆性血管性認知功能障礙(VCIND)是與腦血管病危險因素相關的一種輕度認知功能障礙，患者基本日常生活能力沒有影響，復雜的工具性日常生活能力可輕微受損，但未達到癡呆診斷標準[1]。研究發現[2]，65歲以上老年人群中VCIND患病率約5%，5年隨訪發現約46%患者在5年內進展為癡呆。因此，對VCIND的早期干預對延緩血管性癡呆的發生發展非常重要。

1 資料與方法

1.1 入選標準 收集 2014 年1月至2016 年3 月就診于華中科技大學附屬同濟醫院神經內科的具有腦血管病危險因素的認知功能障礙患者。按照“中國血管性認知障礙診療指導規范”[1]和“2014年中國老年人認知障礙診治流程專家建議”[3]標準進行診斷，并通過簡易智力狀態量表(MMSE) 篩查出符合VCIND診斷的患者126例。收集所有研究對象年齡、性別、病程、文化程度，合并腦血管病危險因素數目(如吸煙史、飲酒史、肥胖、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、短暫性腦缺血發作(TIA)、頸動脈粥樣硬化、高同型半胱氨酸血癥、抗心磷脂抗體綜合征等)。所有患者行顱腦CT或MRI檢查，并且影像學符合以下要求[1]：(1)關鍵部位無明顯血管病灶；(2)非關鍵部位>1 cm的血管病灶<3個。排除標準：抑郁、構音障礙、影響情感表達；嚴重心、肝、腎等臟器器質性損害者；顯性腦血管病合并認知功能障礙；排除其他原因所致的認知功能障礙。126例VCIND患者隨機數字表法平均分為利舒康膠囊治療組和對照組，兩組年齡、性別等一般資料具有可比性。

1.2 量表評估 患者在就診后均行MMSE測定排除癡呆。MMSE總分30分，其中文盲<17分，小學<20分，中學以上<24分為癡呆。蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分進行認知功能亞型評估，總分30分。日常生活能力量表(ADL)評估患者日常和社會功能。所有患者均行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)排除抑郁。

1.3 治療方法 兩組均給予降壓、降血糖以及抗凝藥物、調脂等卒中二級預防治療。對照組在此基礎上口服尼莫地平(德國拜爾公司生產) 每次30 mg，每天3次；利舒康膠囊治療組在對照組治療上加用利舒康膠囊(青海益欣藥業生產)每次2粒，每天3次，共治療3 個月。

1.4 血清超氧化物歧化酶(SOD)檢測 兩組患者在入組第2天和治療3月后清晨采集空腹靜脈血3 mL，離心分離血清后采用黃嘌呤氧化酶法進行SOD含量測定，具體操作過程嚴格按照檢測試劑盒說明書進行。正常值對照為同期我院體檢中心年齡、性別匹配體檢人群50例檢測的平均值。

1.5 統計學處理 采用SPSS19.0進行統計學處理，服從正態分布的計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 對照組和利舒康組各63例。兩組VCIND患者平均發病年齡>65歲，約87.3%患者合并有2個以上腦血管病危險因素。兩組在年齡、性別、平均病程方面均差異無統計學意義 (P>0.05)；平均受教育年限分別為利舒康組(7.93±1.90)年，對照組(7.57±2.42)年(P=0.355)，資料具有可比性(表1)。腦血管病危險因素包括吸煙史、飲酒史、肥胖、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、頸動脈粥樣硬化、TIA、高同型半胱氨酸血癥、抗心磷脂抗體綜合征等。結果顯示，利舒康組和對照組平均危險因素個數分別為(3.19±0.69)個和 (2.97±1.04)個(P=0.164)。比較利舒康組和對照組ADL評分、HAMD評分，均差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。

2.2 治療前后MMSE和MoCA評分變化 見表2。進一步比較MoCA量表各認知功能亞項評分顯示：與對照組比較，利舒康組在改善VCIND患者視空間與執行力、注意力、延遲回憶以及抽象能力方面更顯著 (P<0.01)。見表3。

2.3 治療前后血清SOD濃度變化 治療前，兩組VCIND 患者血清SOD值較正常值明顯減低(P<0.01)，但兩組間差異無統計學意義(P>0.05) 。治療后兩組血清SOD值顯著升高(P<0.05)；與對照組相比，利舒康組血清SOD值升高更為明顯 (P<0.05)。見表4。

表1 兩組患者一般情況比較

注：兩組一般情況比較，均P>0.05

表2 兩組治療前后MMSE和MoCA評分變化，分)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

表3 兩組治療前后MoCA量表各認知功能亞項評分比較±s，分)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

表4 治療前后血清SOD變化

注：同期檢測的SOD正常取值(119.9±26.57)U/mL；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

3 討論

VCIND是65歲以上老年中最常見的血管性認知功能障礙(VCI)[4]，是血管性癡呆的前驅期表現，是癡呆防治的關鍵靶點[5]。各種腦血管病是VCIND最主要的病因和危險因素。Rockwood等[4]發現，VCI患者比AD和正常人群有更多的血管危險因素，而且合并危險因素越多，VCI發病率越高，認知功能損害程度越嚴重。本研究入組VCIND患者平均年齡>65歲，約87.3%患者有2個以上腦血管病危險因素，提示合并有極高的風險進展為血管性癡呆，如能在VCIND早期進行干預，對于改善患者的預后非常關鍵。

根據本組患者入組條件，影像學以腦小血管病變為主，無顯性腦血管病存在，病理類型為白質損害或腔隙性梗死可能[5]。病理機制推測為慢性缺血缺氧導致腦白質損傷，軸突運輸受損，進而演變為認知功能障礙。SOD是生物體內源性自由基消除系統，其活力高低可間接反應機體清除氧自由基的能力以及抗氧化能力[6]。VCIND患者治療前血清SOD含量明顯減低，證實氧化應激反應參與了VCIND病理生理過程。本研究2組患者治療前均存在非癡呆性輕度認知功能損害，利舒康膠囊治療3個月后認知功能顯著改善，表現為治療后MMSE和MoCA總分均明顯升高(P<0.05)，比對照組改善更為顯著(P<0.05)。VCIND患者認知功能損害主要表現為執行功能障礙[1]，記憶和語言功能障礙相對較輕。基于MoCA量表更強調對執行功能和注意力方面的認知功能的評估[7]，對MoCA評分各認知功能亞項進一步分析顯示：VCIND患者在視空間與執行能力、注意力、延遲回憶等認知功能領域均不同程度受損，利舒康膠囊治療后可獲得顯著改善，與尼莫地平對照組相比,差異有統計學意義(P<0.05)。尼莫地平是鈣離子拮抗劑，在以往研究中被證實通過抑制鈣離子內流，影響神經傳導和腦血流狀態，對皮層下血管性癡呆與認知功能障礙有效[8-9]。而利舒康膠囊由紅景天、手掌參、甘青青蘭等組成的中成藥制劑。研究表明，紅景天可保護人類紅細胞免于氧化應激反應[10]，減少活性氧產生，減輕氧自由基反應；減少巨噬細胞DNA斷裂[11]，抑制鈣超載，抑制凋亡[12]。在AD大鼠模型中，紅景天還可以通過減輕海馬神經元脂質過氧化等氧化應激反應，改善AD大鼠的認知功能[13]。本組結果顯示利舒康膠囊治療3月后，VCNID患者血清內SOD含量明顯升高，提示利舒康膠囊較強的抗氧化能力。利舒康膠囊除通過抑制脂質過氧化，清除自由基減輕氧化應激反應外，還可能通過調節神經遞質來改善認知功能。國內學者研究[14]發現，應用紅景天后大鼠海馬中的膽堿酯酶活性下降,改善了血管性癡呆大鼠的認知功能。而利舒康膠囊另一主要原料手掌參中各種主要成分除具有抗氧化抗過敏作用外[15]，另含有丁二酸芐酯苷類成分[16-17]。文獻報道[18-19]丁二酸芐酯苷類化合物在化學物質誘導各種記憶障礙藥理模型上，具有改善能量代謝障礙和抑制單胺類遞質失調的作用，能夠增強膽堿乙酰基轉移酶的活性，較好的改善小鼠的學習記憶障礙。上述研究提示利舒康膠囊中的主要成分紅景天與手掌參在改善神經遞質，繼而改善認知功能障礙方面可能具有協同作用，尚需進一步的觀察證實。

綜上所述，利舒康膠囊各種有效成分具有協同抗氧化作用，能有效改善VCIND患者認知損害。

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Effects of capsule LI SHU KANG on the patients with not dementia vascular cognitive impairment

LiZhijun,ZouWei,TangNa,YangYuan

(DepartmentofNeurology,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430010,China)

YangYuan,Email:yuanyang70@Hotmail.com

Objective To observe the effects of capsule LI SHU KANG on the patients with not dementia vascular cognitive impairment (VCIND).Methods One hundred and twenty-six patients of VCIND were randomly divided into control group and capsule LI SHU KANG group.The recognition of each group was assessed by the mini-mental state examination scale (MMSE) and Montreal cognitive assessment scale (MoCA) on the first day and 3 months later,as well as the super oxide dismutase (SOD) were measured in each group.Results The SOD were obviously decreased in both groups compared to normal control(P<0.01).However,there were no significant differences between two groups before treatment in SOD,MMSE and MoCA scale (P>0.05).Serum SOD,MMSE and MoCA scale after treatment in both groups were significantly higher than those before treatment(P<0.05).Compared with the control group,the improvment of SOD,MMSE and MoCA scale of patients in capsule LI SHU KANG group were more obvious(P<0.05).The sub-domains of MoCA scale in the aspects of visuospatial abilities,executive functions,attention,short-term memory recall task and abstract were more obvious(P<0.01).Conclusions The capsule LI SHU KANG is effective to improve the recognition impairment of VCIND by antioxidant.

Cerebrovascular disorders；Cognition disorders；Superoxide dismutase；Chinese patent drugs

教育部留學回國人員科研啟動基金(教外司留[2014]1685號)；華中科技大學院系自主創新研究基金資助(2016YXMS109)

李志軍，副主任醫師,Email：silled@126.com

楊淵，主任醫師,Email：yuanyang70@Hotmail.com

R743

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.02.013

2016-08-26)