慢性咳嗽與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性探討

宋瑞珍，張健鵬，高紅梅，董友玲，張亞娟，谷 曄

慢性咳嗽與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性探討

宋瑞珍1，張健鵬1，高紅梅1，董友玲1，張亞娟1，谷 曄2

目的 探討慢性咳嗽與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)之間的關(guān)系。方法 對21例確診為慢性咳嗽的患者，院外給予相關(guān)治療后，咳嗽癥狀未見改善，入院后經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)聯(lián)睡眠圖(polysomnography, PSG)診斷為OSAHS，通過經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓呼吸(continuous positive airway pressure，CPAP)治療，評價治療前后，慢性咳嗽癥狀變化情況。結(jié)果 經(jīng)CPAP治療后，慢性咳嗽患者咳嗽均有不同程度的改善，其中16例咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)，5例痊愈。結(jié)論 慢性咳嗽與OSAHS之間具有一定的相關(guān)性。

慢性咳嗽；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；相關(guān)性

咳嗽是較為常見的癥狀，頻繁劇烈的咳嗽不僅影響工作和生活，并且成為健康隱患。臨床上將慢性咳嗽定義為以咳嗽為主要或唯一癥狀，持續(xù)8周以上，胸部X線片檢查無明顯異常者稱為不明原因慢性咳嗽。目前最常見的病因主要為：胃-食管反流病(gastro-esophageal reflux disease,GERD)、上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome,UACS)、咳嗽變異性哮喘(cough-variant asthma，CVA)和非哮喘性嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎(non-asthmaticeosinophilic bronchitis，NAEB)四種[1]。國外一項調(diào)查顯示，在成年人中，慢性咳嗽發(fā)病率為9%～33%[2,3]，有12%～42%慢性咳嗽的病因尚不明確[4]。在我國，對慢性咳嗽的研究還缺少大樣本的調(diào)查。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸紊亂疾病，睡眠呼吸暫停指睡眠過程中口鼻呼吸氣流消失或明顯減弱。本研究對2015-01至2016-10在我院就診的慢性咳嗽經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)聯(lián)睡眠圖(PSG)確診有OSAHS的2例患者的臨床資料進行收集整理，經(jīng)過經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓呼吸(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP)治療后，觀察患者咳嗽癥狀改善情況，進一步探討慢性咳嗽與OSAHS之間的相關(guān)性，為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 21例中，男17例，年齡30～62歲，女4例，年齡52～74歲，病程3個月～1年，均經(jīng)過中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《咳嗽的診斷與治療》中慢性咳嗽的診斷流程確診為慢性咳嗽。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18歲以上；(2)無吸煙史；(3)咳嗽、咳痰癥狀持續(xù)>8周；(4)標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)聯(lián)睡眠圖監(jiān)測結(jié)果符合OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)；(5)近1個月無呼吸道感染，血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、血沉、胸片或胸部CT、肺功能、誘導(dǎo)痰檢查無異常；(6)經(jīng)驗性給予GERD、UACS、CVA及對癥治療效果差。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有GERD，或者患者雖無GERD但24 h食管pH監(jiān)測陽性及可疑陽性及抑酸治療有效者；(2)有鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉等上氣道疾病病史及有上氣道疾病癥狀經(jīng)治療后緩解者；(3)有下列情況一種或一種以上：有過敏物質(zhì)接觸史、過敏原皮試陽性、總IgE升高或者抗組胺及激素治療有效；(4)近1個月化驗有下列情況一種或一種以上：痰細(xì)胞學(xué)嗜酸性粒細(xì)胞異常、血清嗜酸性粒細(xì)胞升高或激素治療有效。表1為研究對象基本資料。

表1 21例慢性咳嗽患者基本資料

1.2 方法 對入選的21例患者仔細(xì)詢問病史，詢問患者目前咳嗽情況及前期詳細(xì)的診療過程，將入院后PSG監(jiān)測結(jié)果進行整理(表2)，經(jīng)過20～25 d CPAP治療后，詢問患者咳嗽變化情況。

性別平均BMI平均AHI(次/h)最低SO2(%)男26．9±2．842．7±19．474．1±10．1女30．7±7．262．0±30．867．5±8．0合計27．6±4．346．4±23．272．8±10．1

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；AHI：睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)：SO2：血氧飽和度

1.3 療效評價 本研究中通過患者主訴咳嗽癥狀變化作為評價指標(biāo)，經(jīng)CPAP治療20～25 d后，患者訴咳嗽癥狀減輕85%及以上者為好轉(zhuǎn)，咳嗽癥狀完全消失為治愈。

2 結(jié)果

21例慢性咳嗽患者經(jīng)過20～25 d使用CPAP治療后，詢問患者咳嗽改善情況，16例咳嗽癥狀明顯好轉(zhuǎn)，其中男14例，女2例，5例咳嗽癥狀則完全消失，男3例，女2例。

3 討 論

咳嗽是最常見的癥狀之一，通常也是患者就診的主要原因，其病因復(fù)雜，中國對慢性咳嗽研究起步較晚，綜合歐美及我國現(xiàn)有的研究顯示，GERD、UACS及CVA是慢性咳嗽最常見的三大病因[5-7]，其中兩種或三種病因合并的概率更大。在李麗等[8]的研究中，NAEB作為病因占其研究的11.97%，也是較常見的病因之一。其他原因包括變應(yīng)性咳嗽、吸煙、精神心理因素及本文中提到的OSAHS。

OSAHS常見于男性及婦女絕經(jīng)前，男性的發(fā)病率顯著高于女性。OSAHS好發(fā)于中老年人群，隨年齡增加而加重，此外，肥胖致口咽部黏膜下脂肪堆積，特別是軟腭水平，加劇上呼吸道堵塞。

目前的調(diào)查顯示，OSAHS在慢性咳嗽患者中的發(fā)病率較高。一項75例慢性咳嗽患者的回顧性研究結(jié)果顯示，有44%發(fā)現(xiàn)有OSAHS[9]。在2013年的一項前瞻性研究中，28例慢性咳嗽患者中，有19例有OSAHS的證據(jù)[10]。在2010年英國的一項研究表明，55例OSAHS的患者中，有33%的患者有持續(xù)2個月或以上的慢性咳嗽[11]。OSAHS多見于男性，但慢性咳嗽的多項研究都是以女性為主，造成這一研究結(jié)果的可能一方面是慢性咳嗽好發(fā)于女性，另一方面是多數(shù)OSAHS患者或者慢性咳嗽的患者有吸煙史，因煙草燃燒可產(chǎn)生多種有害物質(zhì)，絕大多數(shù)有害物質(zhì)對肺能有損傷作用，導(dǎo)致秒用力肺活量(LEV1)下降[12]，因此吸煙者不適合作為研究對象。

OSAHS作為慢性咳嗽的原因之一，具體發(fā)病機制尚不明確，目前考慮的作用機制有以下幾點：(1)OSAHS增加GERD的發(fā)生。OSAHS與GERD之間的關(guān)系非常復(fù)雜，國外大量研究表明，利用CPAP治療OSAHS后，患者GERD可以得到改善[13]。不過，很難證實是由于睡眠呼吸暫停時增加了一過性食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)松弛的發(fā)生率還是減少了LES壓力[14]。在睡眠狀態(tài)下，尤其是慢波睡眠時，食管下括約肌仍然保持壓力防止反流，而上段括約肌處于松弛狀態(tài)[15]。LES壓力受到體質(zhì)指數(shù)及食管下段解剖結(jié)構(gòu)(如食管裂孔疝)的影響。目前還沒有確切的證據(jù)表明，LES功能及胸腔內(nèi)壓力受到OSAHS的影響及睡眠呼吸暫停相關(guān)的微覺醒是否對一過性LES松弛(transient LES relax，TLESR)產(chǎn)生影響[14，16]。目前，CPAP通過影響GERD治療慢性咳嗽仍然被認(rèn)為是最重要的機制之一[17]。(2)OSAHS與氣道炎性反應(yīng)有關(guān)。一方面，在OSAHS發(fā)生過程中及反復(fù)的上氣道損傷，導(dǎo)致軟腭、懸雍垂及鼻咽部軟組織發(fā)生炎性反應(yīng)、水腫，這是否會增加咳嗽的敏感性，尤其是患者常常所說的咽癢，目前結(jié)果尚不明確[18]。另一方面，有研究表明，OSAHS患者呼出氣體冷凝物的異常及其他改變均提示下呼吸道炎性改變(如胸部CT提示氣管壁增厚)[19, 20]。對于OSAHS與呼吸道炎性反應(yīng)之間的確切關(guān)系，目前尚沒有足夠的資料可以完全解釋，還需要進一步的研究證實。(3)普通感冒和上呼吸道感染增加了OSAHS發(fā)生的風(fēng)險。睡眠不足導(dǎo)致機體免疫力下降，進而增加了感冒和上呼吸道感染發(fā)生的風(fēng)險。感冒和上呼吸道感染反復(fù)發(fā)生，使得患者處于反復(fù)咳嗽和咳嗽過敏狀態(tài)，這種狀態(tài)反過來促進感冒和上呼吸道感染發(fā)生，由此形成惡性循環(huán)[18]。慢性咳嗽與OSAHS之間的相互關(guān)聯(lián)目前尚無確切統(tǒng)一的觀點，需要進一步研究。

OSAHS治療主要采用CPAP，療效達90%～95%，對于慢性咳嗽合并OSAHS的患者，應(yīng)用CPAP治療后，患者咳嗽癥狀有明顯好轉(zhuǎn)。關(guān)于CPAP治療慢性咳嗽，國外一項回顧性研究表明，93%的患者經(jīng)CPAP治療后咳嗽癥狀得到明顯改善[13]。我國也有一項針對38例慢性咳嗽患者的報道，對其中27例慢性咳嗽合并OSAHS患者應(yīng)用CPAP治療后，咳嗽明顯好轉(zhuǎn)[21]。事實上，慢性咳嗽涉及多個學(xué)科，我國目前尚缺少大型的有關(guān)CPAP治療慢性咳嗽以及設(shè)置安慰劑組證實其療效的相關(guān)數(shù)據(jù)。

CPAP治療慢性咳嗽的機制，尚無確切定論，且認(rèn)為：(1)CPAP可改善胃食管反流癥狀，降低食管內(nèi)pH值[22]。其機制是持續(xù)正壓通氣使氣道處于開放狀態(tài)，OSAHS患者胸腔內(nèi)壓力增高，LES處于緊張狀態(tài)，減少了由于呼吸暫停導(dǎo)致胸腔內(nèi)負(fù)壓增高而引起食管反流，這樣，由GERD所致的慢性咳嗽癥狀隨之減輕。(2)CPAP治療可降低氣道高反應(yīng)性、改善哮喘癥狀。目前研究已經(jīng)證實CPAP可以改善與OSAHS相關(guān)的慢性咳嗽[23]。Ciftci[24]證實，哮喘合并OSAHS患者經(jīng)過CPAP治療后，哮喘癥狀明顯控制，減少支氣管擴張藥的使用及糖皮質(zhì)激素的吸入，降低最高呼氣流速變異率(peak expiratory flow rate variation，PEFRv)。(3)CPAP已經(jīng)證實能夠降低鼻部炎性反應(yīng)，改善UACS[25]。此外，有研究表明，OSAHS患者經(jīng)CPAP治療后，多系統(tǒng)炎性反應(yīng)均可得到改善，但具體作用機制尚不明確[26-28]。

綜上所述，慢性咳嗽與OSAHS存在一定的相關(guān)性，但是，目前尚無大樣本資料表明OSAHS是慢性咳嗽發(fā)生的主要病因之一。國內(nèi)外關(guān)于慢性咳嗽與OSAHS之間關(guān)系研究的資料還不夠全面，需要未來長期研究。

[1] 陳灝珠，林果為，王吉耀.實用內(nèi)科學(xué)[M].14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：1687-1690.

[2] Chung K F,Pavord I D.Prevalence,pathogenesis,and causes of chroniccough[J]. Lancet，2008,371(9621):1364-1374.

[3] Morice A.Chroniccough:epidemiology[J].ChronRespir Dis，2008,5(1):43-47.

[4] McGarvey L P.Idiopathic chronic cough: a real disease or a failure ofdiagnosis?[J].Cough，2005,1(1):9.

[5] 王長征，張 巧.慢性咳嗽：診治流程及治療新進展[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2014,39(5)：358-360.

[6] Chandra K M,Harding S M.Therapy insight：treatment of gastroesophageal reflux in adults with chonic cough[J].Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol,2007,4(11):604-613.

[7] Durzo A,Jugovic P.Chronic cough:Three most common causes[J].Can Fam Physician,2002,48(1):1311-1316.

[8] 李 麗，楊瑞虹，劉紅丹.慢性咳嗽117例病因誤診分析[J].臨床誤診誤治,2015，28(10)：42-45.

[9] Sundar K M,Daly S E,Pearce M J,etal.Chroniccough and obstructive sleep apnea in a community-based pulmonary practice[J].Cough，2010,6(1):2.

[10] Sundar K M,Daly S E,Willis A M.A longitudinal study ofCPAP therapy for chronic cough patients with obstructive sleepapnoea[J].Cough，2013,9(1):19.

[11] Chan K K Y,Ing A J,Laks L,etal.Chronic cough in patients with sleep-disordered breathing[J].EurRespir J，2010,35(2):368-372.

[12] 范昭賓，朱文澍，王 瑞,等.煤礦工人吸煙與粉塵暴露對肺通氣功能的影響[J].中國工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2008，21(1):17-19.

[13] Sundar K M,Daly S E.Chronic cough and OSA: a newassociation?[J].J Clin Sleep Med，2011,7(6):669-677.

[14] Kuribiyashi S,Massey B T,Hafeezullah M，etal.Upperesophageal sphincter and gastroesophageal junction pressurechanges act to prevent gastroesophageal and esophagophar-yngealreflux during apneic episodes with obstructive sleep apnea[J]. Chest，2010,137(4):769-776.

[15] Eastwood P R,Katagiri S,Shepherd K L,etal.Modulation of upper and lower esophageal sphincter tone duringsleep[J].Sleep Med，2007,8(2):135-143.

[16] Kahrilas P J.Obstructive sleep apnea and reflux disease:bedfellows at best[J]. Chest，2010,137(4):747-748.

[17] Faruqi S,Fahim A,Morice A H.Chronic cough andobstructive sleep apnoea: reflux-associated cough hypersensitivity?[J].EurRespir J，2012,40(4):1049-1050.

[18] Sundar K M,Daly S E.Chronic Cough and OSA: An Underappreciated Relationship[J].Lung，2014,192(1):21-25.

[19] Carpagnano G E,Spanevello A,Sabato R,etal.ExhaledpH,exhalednitricoxide,and induced sputum cellularity in obese patients withobstructive sleep apnea syndrome[J].Trans Res，2008,151(1):45-50.

[20] Sariman N,Levent E,Cubuk R,etal.Bronchialhyperreactivity and airway wall thickening inobstructive sleep apnea patients[J].Sleep Breath，2011, 15(3):341-350.

[21] 楊葉葉,劉劍波.慢性咳嗽與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的關(guān)系研究[J].醫(yī)藥論壇雜志,2014,32(2):96-97.

[22] Shepherd K L,Holloway R H,Hillman D R,etal.The impact of continuous positive airway pressure on the loweresophageal sphincter [J].Am J PhysiolGastrointest LiverPhysiol,2007,292(5):G1200-G1205.

[23] Korczynski P,Gorska K,Przybylowski T,etal.Continuous positive airway pressure treatmentincreasesbronchial reactivity in obstructive sleep apnea patients[J].Respiration,2009,78(4): 404-410.

[24] Ciftci T U,Ciftci B,Guven S F,etal.Effect of nasal continuous positive airway pressure in uncontrolled nocturnalasthmatic patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Respir Med,2005,99(5):529-534.

[25] Koustsourelakis I, Vagiakis E, Perraki E,etal.Nasal inflammation in sleep apnoeapatients using CPAP and effect of heated humidification A randomized,shamcontrolled, cross-over study[J].EurRespir J，2011,37(3):587-594.

[26] Arias M A, Garcia-Rio F, Alonso-Fernandez A,etal.CPAP decreases plasmalevels of soluble tumournecrosis factor-alpha receptor inobstructive sleepapnoea[J]. EurRespir J，2008,32(4):1009-1015.

[27] Tamaki S,Yamauchi M,Fukuoka A,etal.Production of inflammatory mediatorsby monocytes in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Intern Med,2009,48(15):1255-1262.

[28] Steiropoulos P,Kotsianidis I,Nena E,etal.Long term effect of continuous positiveairway pressure therapy on inflammation markers on patients with obstructivesleep apnea syndrome[J].Sleep,2009,32(4):537-543.

(2016-10-16收稿 2017-02-20修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

敬告：請作者投稿時務(wù)必在論文中注明所引用的參考文獻，否則不予刊用。每篇論文的參考文獻數(shù)量應(yīng)為6條以上，并盡量引用近5年內(nèi)發(fā)表的參考文獻，切勿引用未發(fā)表的論文、內(nèi)部資料、未匯編出版的會議論文及個人通信等。

論著要寫出中英文摘要及關(guān)鍵詞，其他文章只列出關(guān)鍵詞，置于正文之前。一律采用結(jié)構(gòu)式摘要，即包括目的、方法、結(jié)果和結(jié)論四部分。中文摘要200字左右，英文摘要與中文摘要相對應(yīng)。關(guān)鍵詞3～8個，應(yīng)按中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)情報研究所編譯出版的《醫(yī)學(xué)主題詞注釋字順表》規(guī)范使用，中醫(yī)藥文章參照《中醫(yī)藥主題詞表》。中國圖書分類號請根據(jù)文章內(nèi)容的學(xué)科分類從《中國圖書館分類法》中查得。

Correlations between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and chronic cough

SONG Ruizhen1,ZHANG Jianpeng1,GAO Hongmei1,DONG Youling1,ZHANG Yajuan1,and GU Ye2.

1.Department of Respiratory Medicine,General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force,Beijing 100039,China；2.Department of Emergency,ChuiyangliuHospital,Beijing 100022,China

Objective To explore the correlations between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS)and chronic cough.Methods Twenty-one cases of patients with chronic cough who had been diagnosed using a diagnostic protocol based on the Guideline on Diagnosis and Treatment of Chronic Cough established by China Medical Association received relevant treatment away from a hospital. However，their symptoms did not seem improved. Then, they were diagnosed with OSAHS via polysomnography(PSG) and hospitalized.They were treated with continuous positive airway pressure(CPAP).Results These patients with chronic cough improved to different extents after CPAP therapy and five of them even recovered.Conclusions Chronic cough and OSAHS have some correlations.

chronic cough；obstructive sleep apnea hypopnea syndrome；correlation

宋瑞珍，在讀碩士。

1.100039 北京，武警總醫(yī)院呼吸內(nèi)科；2.100022 北京，垂楊柳醫(yī)院急診科

張健鵬，E-mail:zjp99@vip.sina.com

R59