驗證及確認在質量管理中的重要作用

張玉微

摘 要：驗證及確認在質量管理中發揮越來越重要作用，對于藥品生產企業而言，確認及驗證工作是在質量管理過程中對于生產出合格的產品的重要性，驗證工作在制藥企業管理中對于確保產品質量，保障設備及環境，對于制定合理的標準提供了有力的依據，以及對驗證的展望

什么是驗證？驗證是保證產品的生產過程和質量管理以正確的方式進行，并證明這一生產過程是準確和可靠的，并具有重現性，能保證最后得到符合質量標準的產品的一系列活動。[1]

驗證的由來，20世紀70年代的美國，由于污染的輸液導致了多起敗血癥的發生，觸目驚心的藥難事件引起了FDA的高度重視，責成了特別調查小組對美國的注射劑生產商進行全面的調查，通過多方面的調查，主要從生產的幾大要素進行分析，1.水源2.廠房凈化系統3.滅菌柜的構造及運行原理.3.與產品相關的設備4.儀器儀表的管理5.注射劑生產作業及質量控制的全過程6.氮氣及壓縮空氣的生產、分配和使用。通過對輸液所致觸目驚心的藥難事件調查后采取了一個重要的過程控制措施---驗證。[2]

為什么要進行驗證？

在制藥行業的發展歷程中，驗證是GMP不斷創新發展的里程碑，是質量管理體系持續穩定運行的必要基礎，是更為高級的質量保證方法。驗證在GMP中所體現的價值和所發揮的作用有哪些呢？[3]

1.符合了法規要求，降低患者的用藥風險，基于當前的GMP法規要求，毋庸置疑的是實施GMP，必須抓好質量管理，沒有質量企業就不能生存，質量是企業的生命，企業預想抓好質量必須進行驗證及確認工作，驗證能提高生產出藥品的質量，保證患者用藥有效安全。[4]

2.優化工藝，保證藥品質量，在完善健全的質量管理體系中，始終經過控制的工藝需要較少的工藝支持，較少時間，并產生較少的失敗，操作會更有效，質量更有保證，驗證的工藝為產品的質量提供了可靠的保證。對配方和工藝條件的優選是工藝開發的內容，它為工藝驗證提供了基礎，驗證促使工藝優化。[5]

驗證能夠證明質量是建立在工藝基礎上，而工藝是受控的，工藝驗證是GMP和制藥企業質量管理體系的基礎。沒有驗證也就沒有有效的質量保證體系[6]

3.降低質量成本，提高經濟效益，驗證活動能夠降低系統故障率，減少產品報廢、返工和復檢的次數并使用戶投訴以及產品召回的事件大大降低[7]

驗證是制藥工程中十分重要的環節。驗證將項目過程中的重要節點進行確認和評估，并根據這個評估來確定后續過程。

例如非最終滅菌的培養基模擬灌裝驗證，按照培養基的配制說明書的要求進行配制，按照現有的廠房布局及車間的環境設備狀況，在所有生產條件因素都滿足的情況下，進行模擬生產，其目的是為保證后繼生產的產品質量符合注冊標準和客戶需求，培養基模擬灌裝驗證是工藝驗證的一部分，此項驗證合格的基礎上才能進行產品的生產，也是對整個生產線無菌污染水平的確認，所有灌裝數量的培養基經培養后不能有菌生長，如果沒有菌生長說明整個環境包括人員操作，無菌環境、設備清潔及污染狀況，減少因對整個過程評估不夠引起的產品質量不合格問題。[7]

制藥用水系統驗證，水是制藥生產過程中的重要原料，水參與了整個生產工藝過程，包括原料生產、分離純化、成品制備、洗滌、清洗等，純蒸汽系統通常也納入制藥用水系統的范疇，主要用于無菌器具、工藝設備、最終產品的滅菌。[8]水是藥品生產的重要原料，因此對于純化水、注射用水的制備合格與否對于影響產品質量起到很重要作用，因此純化水、注射用水產出水的驗證工作尤為關鍵，所以在生產前應對注射用水及純化水進行監測，對于總送點及總回取樣點及各個使用點都要進行監測，按照純化水及注射用水的藥典規定的監測項目進行檢測，合格后方可用于生產，這樣起到了對生產產品起到了保障的作用。[9]

設備驗證在制藥企業中發揮越來越重要作用，[10]直接接觸物料的設備的驗證及確認顯得尤為關鍵，例如生產制劑的灌裝機，物料配制的罐體，固體制劑的包衣機、總混設備、沸騰制粒等設備，均是直接接觸原料的設備，在生產產品之前均要進行設備的性能確認，要結合產品進行工藝驗證，待三批工藝驗證合格后方能進行后繼產品的生產，在驗證期間所有的輔助設施均能滿足要求，在后繼生產時均按照現有的工藝參數及設備的運行參數進行控制，這樣能始終如一的、穩定的生產出符合預定用途和符合客戶需求的產品。[11]

驗證在制藥企業質量管理中發揮越來越重要作用，在人、機、料、法、環中無處不體現出驗證的重要性，人員的無菌操作，機器設備的安裝、運行及性能確認，物料進入潔凈區的程序的確認，所有操作規程是否真正能符合控制產品質量的要求，經驗證或確認后的標準操作規程才是能夠保證生產出合格產品的，在GMP認證過程中檢查老師對企業生產過程中涉及的驗證及確認給予了很大的關注，包括工藝驗證、設備的相關確認、水系統的相關驗證、空調系統的相關確認，涉及最終滅菌的產品滅菌柜的相關空載、滿載確認都是關注的重點。[12]脈動滅菌柜也是關注的重點，關于滅菌后器具的微生物情況直接關系著直接接觸產品的微生物的負載情況，必須達到符合標準要求，最終滿足最終的產品質量指標合格，自2010版GMP實施以來驗證及確認的作用越來越受到各個藥品生產企業的重視，因為驗證及確認給生產企業帶來的益處越來越明顯，越來越受到大家的青睞，發揮的作用舉足輕重，并且逐漸在擴大影響的范圍，也被大家作為一個提高產品質量的一種方法在廣為流傳，足可以看出其重要性。[13]

驗證的方法有哪些呢？驗證包括前驗證、回顧性驗證和同步驗證，前驗證即是新產品新處方新工藝新設備在正式投入生產使用前需要完成并能符合設定要求的驗證。如無菌產品生產中所采用的干熱及濕熱滅菌，無菌過濾驗證需進行前驗證。[11]同步驗證與生產中某項工藝運行同時進行驗證，用實際運行過程中獲得的數據作為確定文件的依據，以證明該工藝達到預期要求的活動。這種驗證方法有一定的風險，需慎重根據具體的實際情況。[14]回顧性驗證和同步驗證二者通?？梢越Y合使用用于非無菌生產工藝的驗證即以同步驗證為起點運行一段時間后轉入回顧性驗證再驗證對產品已經驗證過的生產工藝關鍵設施和設備系統或物料在生產一定周期后進行的重復驗證，旨在證實其驗證狀態沒有發生漂移而進行的驗證對產品的質量和安全性起決定作用的關鍵工藝和設備。[15]

驗證已被全世界制藥企業重視，其必要性和重要程度為世界公認。也是質量管理朝著治本方向發展的必要條件，也是GMP發展的里程碑。[16]

參考文獻

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[13] 朱玉潔， 梁毅. 談制藥設備制造商在設備驗證中的作用[C]// 中國藥學會藥事管理專業委員會年會暨“醫藥科學發展——新醫改政策與藥品管理”學術論壇. 2010.

[14] 李金麟. 凍干粉針劑無菌灌裝驗證中應注意的幾個問題[J] 東方食療與保健， 2016（5）：8-8.

[15] 秦向紅， 張新印. 淺談設計評審、驗證和確認與質量改進[J] 中國質量， 2004（3）：88-89.

[16] 蔡澤宇. 基于風險的凍干粉針無菌轉運工藝設計及驗證[D] 北京大學， 2012.