醫用臭氧大劑量膝關節腔注射治療膝關節骨性關節炎的療效研究

邵鴻生，王團勝，張積春，王丹丹，曾偉杰，柴文曉

（1.甘肅省康復中心醫院，甘肅蘭州730000；2.甘肅省瑪曲縣人民醫院，甘肅甘南747300；3.甘肅省蘭州蘭石醫院，甘肅蘭州730030；4.甘肅省人民醫院，甘肅蘭州730000）

醫用臭氧大劑量膝關節腔注射治療膝關節骨性關節炎的療效研究

邵鴻生1，王團勝2，張積春3，王丹丹1，曾偉杰1，柴文曉4

（1.甘肅省康復中心醫院，甘肅蘭州730000；2.甘肅省瑪曲縣人民醫院，甘肅甘南747300；3.甘肅省蘭州蘭石醫院，甘肅蘭州730030；4.甘肅省人民醫院，甘肅蘭州730000）

目的大劑量（60～80 mL）醫用臭氧關節腔注射治療膝關節骨性關節關炎的臨床療效觀察。方法采用WOMAC(the Western Ontario and McMaster)評分標準依據評分匹配分組的方法將184例患者膝關節分成臭氧組和對照組。大劑量臭氧組關節腔內注射醫用O3-O2混合氣體藥60～80 mL，小劑量臭氧組關節腔內注射醫用O3-O2混合氣體藥＜20 mL，對照組為封閉組。用1%利多卡因加曲安奈德注射液關節腔內注射治療。均治療1個療程(每周1個療程，5次為1個療程），最后1次治療完臨床觀察3個月采用WOMAC評分法評定臨床療效。結果治療后3個月WOMAC評分明顯降低，臨床療效評分升高，差異有統計學意義(P＜0.05)。從結果來看，治療膝關節骨性關節炎臨床療效觀察，大劑量醫用臭氧＞小劑量醫用臭氧＞封閉。結論醫用臭氧大劑量關節腔注射治療膝骨性關節炎療效明顯優于小劑量及封閉封閉治療，且微創無并發癥，值得臨床推廣。

膝關節；醫用臭氧；關節腔注射

隨著老齡化社會的到來，膝關節骨性關節炎發病總數不斷增加。膝關節骨性關節炎(knee osteoar thrit is，OA)病理特征以關節軟骨退行性改變、軟骨磨損、骨質反應性增生硬化及滑膜腫脹粘連為特征的慢性進行性疾病，主要表現為不同程度的功能障礙和關節腫痛[1-2]。臨床常表現以膝關節疼痛（壓痛，靜息痛）活動后明顯，關節腔積液、腫脹及關節畸形為特點，是致殘的首要原因。治療的主要目的是減輕或消除疼痛、矯正關節畸形、改善或恢復關節功能以及提高患者的生活質量，治療方式主要包括保守治療[2-3]、手術治療[4]及組織工程和基因治療。如何根據患者的情況選擇適宜性OA治療方法，是目前骨科領域關注的焦點問題之一。近十年來，多個專家學者臨床實踐及醫學文獻報道醫用O3-O2混合氣體關節腔注射治療OA取得很好的效果，而且安全、微創、價格低廉值、容易普及，是值得推廣的適宜性新技術。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2012年8月～2015年2月納入研究的膝關節骨性骨關節炎病例184例，采用WOMAC(theWestern Ontario and McMaster)評分標準依據評分匹配分組的的方法將275例患者膝關節分成臭氧大劑量組、臭氧小劑量組和對照組（封閉組）。3組患者性別比例、年齡及體質量等比較差異均無統計學意義，具有可比性。患者臨床資料見表1。

1.2 診斷標準依據美國骨科醫學會2013年頒布的《膝關節骨關節炎循證醫學指南》(第二版)[5]（1）近1個月內反復膝關節疼痛。（2）線片(站立或負重位)示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和/或囊性變、關節緣骨贅形成。（3）關節液(至少2次)清亮、黏稠，WBC＜2 000個/mL。（4）中老年患者（≥40歲)。（5）晨僵≤3 min。活動時有骨摩擦音(感)。綜合臨床、實驗室及X線檢查，符合1+2條或1+3+5+6條或1+4+5+6條，以確定診斷。

表1 3組患者一般資料比較（x±s）

1.3 排除非骨關節病排除以下原因所致的關節炎，如創傷性骨關節炎、關節強直。骨腫瘤、感染性關節炎、風濕和類風濕性關節炎等。病歷資料排除方面：依從性差、治療出現不良發應、在觀察期間合并其他疾病用藥可能影響療效的觀察者或失訪的患者。

1.4 禁忌證嚴重的心肝腎功能不全。活動性胃腸道疾病，急性炎癥，甲亢患者（包括未控制的甲狀腺功能亢進）。妊娠期及哺乳期患者。臭氧過敏，6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6-PD）缺乏也就是(蠶豆病）。

1.5 治療方法患者或家屬簽訂治療知情同意書。經過專業培訓的副主任醫師進行治療。患者仰臥位，膝關節屈曲70°～90°，在膝眼（髕骨外側緣與下緣的交叉點）處龍膽紫標記且消毒3遍，鋪洞巾，在嚴格無菌條件下戴手術手套用7號針頭10 mL注射器抽1%利多卡因1 mL，從標記處向內下穿刺有突破感抽吸無阻力提示穿刺成功，若有積液先抽完積液。向關節腔內緩慢脈沖注射醫用O3-O2混合氣體30μg/mL，60～80 mL，臭氧治療儀（中國山東淄博前沿醫療器械公司，型號：ZAMT-100型），在數字化透視X光機（型號：TOSHIBAEX）監視下見氣體于關節腔內彌散均勻（見圖a-d），拔針貼創可貼。用繃帶上下緊中間松的方法包扎膝關節周圍，被動屈伸活動3～5次。每周1次，5次為1個療程。對照組用同樣的方法穿刺成功后關節腔注射2%利多卡因3 mL+2 mL曲安奈德注射液（生產地：浙江仙居制藥有限公司，規格：5 mL:50 mg）+8 mL生理鹽水，關節腔注射。每周1次，5次為1個療程。治療期間停止其它藥物及物理治療。

圖（a-d）：患者F65Y,雙膝關節骨性關節炎，O3-O2注入關節腔內彌散均勻

1.6 膝關節功能和療效評定采用WOMAC（the Western Ontario and McMaster）評分法評定臨床療效。測量工具WOMAC骨關節炎指數是評估疼痛、僵硬和身體功能障礙的一個多維的疾病特異性自我評估問卷調查量表[6-7]。陳蔚等解放軍總醫院科技創新基金(09K M M 22)課題,研究調查西安大略和麥克馬斯特大學(WOMAC)骨關節炎指數，結果[8]各評分部分和總分的組內相關系數分別是0.937、0.914、0.856、0.921。結論WOMAC骨關節炎指數具有極好的信度。該量表包括5個評價疼痛項目、2個評價僵硬項目和17個涉及日常活動完成困難程度的功能項目。24個項目都采用疼痛視覺模擬評分法（Visual Analogue,VAS）評定治療前后各時期的疼痛程度。用100 mm的VAS評分尺，范圍從0mm(沒有疼痛、僵硬或困難)到100 mm(極端疼痛、僵硬或困難)。輕度疼痛（0～4分），中度疼痛（5～6分），重度疼痛（7～10分）。

1.7 統計學方法本研究數據均用SPSS13.0統計軟件處理，計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后組間視覺模擬評分值VAS變化兩組患者VAS評分治療前差異無統計學意義，第5次治療1周后VAS評分降低，臨床療效評分升高，組間差異有統計學意義(P＜0.05)。治療結束后3個月評分明顯降低，臨床療效評分升高，組間比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 治療前后組間視覺模擬評分值VAS變化（x±s）

2.2 骨關節炎指數評分比較WOMAC骨關節炎指數評分治療前后分別為臭氧大劑量組（142.03±4.97）分，臭氧小劑量組（141.12±6.78）分，封閉組（142.57±5.65）分。治療1個療程后臭氧大劑量組評分為（76.32±4.12）分，臭氧小劑量組評分為（84.06±4.37）分。封閉組評分為（93.24±5.71）分。治療結束3個月WOMAC臭氧大劑量組評分為（48.63± 5.38）分，臭氧小劑量組評分為（56.72±3.86）分，封閉組評分為（63.53±4.79）分。差異具有統計學意義(P＜0.05)。

見表3。

表3 (WOMAC)骨關節炎指數評分比較（±s）

表3 (WOMAC)骨關節炎指數評分比較（±s）

注：與治療前比較，P＜0.05；兩組臭氧組與封閉組間比較，P＜0.05

封閉組（n=96）141.12±6.78 112.52±5.06 93.24±5.71 63.53±4.79組別治療前第3次治療后第5次治療后隨訪3個月大劑量組（n=87）140.03±4.97 94.46±4.16 76.32±4.12 48.63±5.38小劑量組（n=92）142.57±5.65 104.5±15.23 84.06±4.37 56.72±3.86

3 討論

OA病理生理變化以關節軟骨膠原纖維斷裂、蛋白多糖進行性耗損為特征，其發病涉及到軟骨細胞和軟骨基質兩方面，關節軟骨細胞的損傷是OA發病的主要原因，OA的病理改變過程中，軟骨細胞的代謝異常在關節軟骨的變性、破壞及周圍軟組織的炎癥改變中占有十分重要的地位[9]。

該病治療的目的為緩解疼痛，改善關節功能，保護關節，主要是物理治療及藥物治療，嚴重者以人工膝關節治療為主，是中老年致殘的首要原因。

臭氧是三個氧原子組成的活性氧，是一種強氧化劑，分子質量為48。具有強烈刺激性氣味的不穩定氣體，易溶于水，在標準大氣壓下溶解度是O2的13倍，空氣的25倍。不利的一面，臭氧濃度大于6.25×10-6mol/L時，對鼻腔、眼睛、喉管有刺激性。同時也是非常安全的氣體藥，當濃度增加時，人體就會嗅到刺激氣味而采取必要防護措施而免受其害。世界使用臭氧已有一百多年歷史，世界上沒有報道因臭氧中毒而導致死亡的病例報道[9]。

2000年，南方醫院何曉峰教授[10]把臭氧療法作為新興治療方法引進中國，臭氧療法因療效肯定已在全國一千多家醫療機構應用，范圍涉及疼痛、骨關節炎、婦科炎癥、潰瘍、竇道、病毒性肝炎、腦梗塞，并取得豐碩的成果。臭氧在關節腔內注射作為治療膝關節骨性關節炎的新方法因療效肯定迅速在中國大地興起。臭氧具有免疫激活、生物調節作用、激活抗氧化酶和清除自由基作用，并通過與滑膜及軟骨組織的接觸能夠氧化組織內的蛋白多糖導致水分子的脫失，從而減輕滑膜水腫和炎癥反應、起到快速止痛的作用及促進軟骨修復的作用。

臭氧對組織微環境的影響多位學者研究課題，余斌等[11]研究顯示35μg/L濃度的臭氧對大鼠關節軟骨有保護作用，減輕軟骨對炎癥的損傷，并顯示關節灌洗液中SOD（超氧化物歧化酶）水平上升，MDA水平下降（丙二醛）。王清洋等研究40μg/L濃度臭氧可減輕炎癥對兔對膝關節軟骨的損傷，明顯降低關節液中蛋白多糖含量。劉甬民等研究顯示30μg/L濃度的臭氧可使中晚期關節炎患者關節軟骨中的聚蛋白多糖酶1（Agase-1）水平上升，基質金屬蛋白酶組織抑制因子3（TIMP-3）水平下降。李丹楓、張文超研究分別以30μg/L、35μg/L濃度的臭氧治療膝關節骨性關節炎，研究顯示關節液中基質金屬酶MMP-1、MMP-9含量明顯降低。臭氧對細胞炎癥因子的影響，張文超[12]，李丹楓等[13]的臨床治療實驗顯示30μg/L和35μg/L臭氧氣體可使膝關節炎患者關節液內TNF-α、1L-6、NO水平明顯降低。

臭氧治療骨性關節炎的主要機理總結如下：（1）刺激抗氧化酶的過度表達中和炎癥反應中過量的反應性氧化產物。（2）刺激拮抗炎癥反應的細胞因子和/或免疫抑制細胞因子釋放，如1L-10（白介素10）、TFGβ1等。（3）刺激血管內皮細胞釋放NO及PDGF等引起血管擴張，從而達到促進炎癥吸收的作用。（4）直接作用于神經末梢，刺激抑制性中間神經元釋放腦啡肽物質，并直接破壞5-羥色胺、緩激肽等致痛物質，達到鎮痛作用。（5）刺激軟骨細胞增殖且重新排列，修復關節面。改變關節內環境，促使關節液中SOD含量上升，MOD水平下降，使軟骨免受損傷，延緩關節退行速度。（6）本研究證實關節腔大劑量注射臭氧（＞60 mL）可使滑膜黏連分離，恢復關節功能和緩解因關節黏連而導致的疼痛。

3組病例對比結果：3組治療過程中及治療后3個月后患者疼痛明顯減輕，僵硬及關節功能顯著改善。以上治療充分證明：大劑量O3-O2治療膝關節骨關節病能有效改善疼痛和功能，且損傷小，無并發癥及后遺癥，為膝關節骨性關節炎的有效方法，且明顯優于小劑量O3-O2及封閉治療，值得臨床推廣應用。

目前醫用臭氧治療效果肯定，共識：濃度與治療作用和細胞毒性關系，高濃度O3-O2可致組織結構破壞，中等濃度O3-O2發揮調節作用，低濃度O3-O2可增加組織局部氧含量。還存在不足之處：臭氧濃度控制欠精準，劑量適應性選擇，基礎研究和詢證醫學研究不足。建議在醫療實踐中不斷探索醫用O3-O2在不同疾病應用的濃度和劑量，不斷推廣綠色療法。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.05.017

柴文曉，E-mail：Chaiwenxiao@126.com