妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦的胎兒不良結局的危險因素分析

李 濤

(四川省成都市婦女兒童中心醫院，四川 成都，610000)

妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦的胎兒不良結局的危險因素分析

李 濤

(四川省成都市婦女兒童中心醫院，四川 成都，610000)

目的 探討妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)孕婦的胎兒不良結局的危險因素。方法 將2014年1月至2016年6月在成都市婦女兒童中心醫院產科住院治療的471例ICP孕婦納入研究，采取回顧性分析方法分析ICP孕婦的胎兒不良結局的危險因素。結果 單因素分析中，ICP孕婦的孕周(χ2=38.834，P=0.000)、發病時間(χ2=21.470，P=0.000)、多胎妊娠(χ2=19.529，P=0.000)、合并高血壓(χ2=10.963，P=0.001)、合并糖尿病(χ2=7.098，P=0.008)、合并乙肝(χ2=5.879，P=0.015)、ICP既往史(χ2=7.193，P=0.007)、生化指標(TBA：χ2=23.410，P=0.000；ALT、AST：χ2=6.114，P=0.013；TBIL：χ2=8.204，P=0.004；DBIL：χ2=5.361，P=0.021)水平與胎兒不良結局的發生率具有相關性；進一步經多因素Logistic回歸分析，孕婦發病時間(OR=2.92，95%CI=1.37～6.22)、多胎妊娠(OR=2.29，95%CI=1.42～3.71)、合并高血壓(OR=2.41，95%CI=1.09～5.33)、合并糖尿病(OR=1.95，95%CI=1.07～3.56)、TBA水平(OR=2.05，95%CI=1.05～4.01)是ICP孕婦的胎兒不良結局的高危因素，其中發病孕周是ICP最重要的危險因素。結論 孕婦發病時間、多胎妊娠、合并高血壓、合并糖尿病、TBA水平是ICP孕婦的胎兒不良結局的高危因素，早期發現，對ICP孕婦的胎兒加強監護及采取治療，結合孕周、病情變化評估是否需要終止妊娠和合適的分娩方式，可改善孕產婦及圍產兒結局。

妊娠期；肝內膽汁淤積癥；不良結局；危險因素

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是特發于妊娠中、晚期的并發癥，主要臨床癥狀表現為全身皮膚瘙癢、黃疸，伴有血清膽汁酸和膽紅素升高，輕度肝功能損害，主要危害圍產兒，易引起胎兒窘迫、早產、羊水污染、新生兒窒息等胎兒不良結局，甚至發生難以預料的胎兒突然死亡[1]。ICP的病因及發病機制目前尚未明確，可能與雌激素代謝異常和高雌激素敏感性、孕婦免疫功能失調、遺傳與環境等有關[2]。劉翠等[3]對ICP圍產結局研究得出，羊水污染率、早產率、新生兒窒息率、圍產兒病死率分別為38.54%、32.81%、30.73%、60.77%。以上數據均提示早期發現ICP孕婦的危險因素，早期進行預防和治療對降低胎兒發生不良結局的重要性。本研究對近年來成都市婦女兒童中心醫院471例ICP的臨床病例進行回顧性分析，分析致 ICP孕婦的胎兒不良結局的危險因素，對臨床早期發現相關危險因素，減少ICP孕婦的胎兒不良結局的發生提供理論依據,現報道如下。

1資料與方法

1.1研究對象

收集成都市婦女兒童中心醫院2014年1月至2016年6月產科住院治療的ICP孕婦，排除中央型前置胎盤、慢性肝膽疾病病例，共納入研究者471例，記錄納入研究孕產婦的一般情況、孕期癥狀和體征、既往疾病史和家族史、實驗室檢查等一般情況。

1.2診斷標準

研究對象均符合中華醫學會婦產科學分會產科學組制定的ICP診療指南(2015)診斷標準。診斷要點：①出現是其他原因無法解釋的皮膚瘙癢，瘙癢主要涉及手掌和腳掌。但皮膚瘙癢嚴重導致的皮膚抓痕需要與其他妊娠期皮膚疾病相鑒別。②空腹血總膽汁酸(TBA)水平≥10μmol/L可診斷為ICP。③膽汁酸水平正常，但伴有其他原因無法解釋的肝功能異常，主要是血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)值有輕、中度的升高，谷氨酰轉肽酶(GGT)水平也可升高，可伴有血清膽紅素(TBIL)水平升高，以直接膽紅素(DBIL)升高為主。④皮膚瘙癢多在產后1～2天消退，肝功能指標在產后4～6周恢復正常。

1.3觀察指標

產科因素： ICP患者的年齡、ICP家族史、孕次、產次、孕周、發病時間、分娩方式、單胎或多胎、皮膚瘙癢、合并高血壓、合并糖尿病、合并乙肝，既往ICP疾病史、相關生化指標(包括膽汁酸、轉氨酶、總膽紅素、直接膽紅素濃度等，生化指標記錄最高的一次)。

胎兒不良結局：早產、胎兒窘迫、出生窒息、羊水污染、圍產兒死亡5種不良結局。

1.4 胎兒不良結局診斷標準

1.4.1早產

胎齡為28周～37周。

1.4.2胎兒窘迫

①胎動、宮縮間歇期聽診 2 次以上，胎心率<120次/分鐘或>160次/分鐘；②胎心電子監測異常；③胎兒心率基線變異頻率<5次/分鐘；④無應激試驗(NST)反應型：持續胎心監護20分鐘，胎動時胎心率≤15 次/分鐘，持續時間≤15s；⑤羊水Ⅲ度污染；⑥胎動繼而轉弱及次數減少，進而消失。具備任意一項即可診斷。

1.4.3新生兒窒息

出生時Apgar 評分：1分鐘≤3分，5 分鐘≤7分，倒評分者，具備任意一項即可診斷。

1.4.4羊水污染

產時可見Ⅱ～Ⅲ度羊水污染。Ⅱ度：羊水深綠色，質較厚，可污染胎兒皮膚，胎膜和臍帶，即羊水中度胎糞污染；Ⅲ度：羊水呈褐綠色，質厚，呈糊狀，可污染胎膜、臍帶、胎盤，甚至被胎兒吸入呼吸道。

1.4.5圍產兒死亡

孕滿28周或出生體重1 000g及以上的死胎，死產至出生后7天內的早期新生兒死亡。

1.5統計學方法

所有數據均采用SPSS 17.0軟件處理分析，計數資料用率表示，單因素分析采用χ2方法，多因素相關性分析采用多因素Logistic回歸分析，以P<0.05差異具有統計學意義。

2結果

2.1 ICP孕婦危險因素與胎兒不良結局的單因素分析

ICP 胎兒發生不良結局共174例(36.9%)，其中早產57例，占32.76%，胎兒窘迫32例，占18.39%，出生窒息48例，占27.59%，羊水污染31例，占17.82%，圍產兒死亡6例，占3.45%。單因素分析中，孕婦的孕周、發病時間、多胎妊娠、合并高血壓、合并糖尿病、合并乙肝、ICP既往史、生化指標(TBA、ALT、AST、TBIL、DBIL)水平與胎兒不良結局的發生率有相關性(P<0.05)；而產婦的年齡、ICP家族史、孕次、產次、分娩方式、皮膚瘙癢與胎兒不良結局的發生率無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 ICP孕婦危險因素與胎兒不良結局的單因素分析[(n=471),n(%)]

Table 1 Risk factors of ICP pregnant women and single factor analysis of abnormal fetuses[(n=471),n(%)]

(轉下表)

(續上表)

危險因素例數(n)不良結局χ2P轉氨酶ALT、AST(IU/L) <1007619(25．00)6．1140．013 ≥100395155(39．24)總膽紅素TBIL(μmol/L) <17．1273(11．11)8．2040．004 ≥17．1444171(38．51)直接膽紅素DBIL(μmol/L) <7．0184(22．22)5．3610．021 ≥7．0453170(37．53)

2.2胎兒不良結局的多因素相關性分析

將單因素分析中孕婦的孕周、發病時間(≤34孕周孕婦)、多胎妊娠、皮膚瘙癢、合并高血壓、合并糖尿病、合并乙肝、ICP既往史、生化指標等有統計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析，其中發病時間、多胎妊娠、合并高血壓、合并糖尿病、TBA水平與胎兒不良結局的發生呈正相關關系(P<0.05)，是胎兒發生不良結局的高危因素，見表2。

表2 胎兒不良結局的多因素相關性分析

Table 2 Multiple factor analysis of abnormal fetuses

危險因素βPOR(95%CI)發病時間(≤34孕周)1．070．002．92(1．37～6．22)多胎妊娠0．830．022．29(1．42～3．71)合并高血壓0．880．012．41(1．09～5．33)合并糖尿病0．670．031．95(1．07～3．56)高TBA水平(≥40μmol/L)0．720．022．05(1．05～4．01)

3討論

3.1發病時間對ICP孕婦的胎兒不良結局的影響

本研究根據2015年妊娠期ICP診療指南按照34孕周為界限來劃分發病時間，統計學結果說明發病時間與胎兒不良結局存在正相關，從本研究的數據表明發病時間越早、病程越長發生胎兒不良結局的可能性越大，是造成胎兒早產、胎兒窘迫、出生窒息、羊水污染、圍產兒死亡等不良結局的高危因素。與Geenes等[4]的研究“早發的ICP孕婦使胎兒不良結局的發生率明顯高于晚發型”的結果一致。分析原因可能為ICP孕婦發病時間越早，病程越長，膽汁酸的毒害時間越長，無法將胎盤大量生成的16-a-羥基-去氫表雄酮(DHAS) 轉化為雌三醇，造成胎盤的功能下降，易造成胎兒不良結局的發生。也可能因為ICP孕婦早期由于母體細胞免疫功能增強，其輔助細胞亞群分泌的細胞因子增多，對胎兒及胎盤組織造成損害，引起胎兒不良結局。目前ICP 的發病機制雖還不明確，但病程長顯然是影響胎兒結局的一個重要因素，早期診斷、嚴密監測肝功能指標是必要的，并通過早期治療可降低甘膽酸水平，改善肝臟功能，降低胎兒不良結局的發生率。

3.2多胎妊娠對ICP孕婦的胎兒不良結局的影響

ICP常發生于妊娠中、晚期，至今發病機制仍未闡明，高雌激素敏感性是目前大部分學者認同的一個因素[5]。而多胎妊娠雌激素的合成多于單胎妊娠，兩者并發對孕婦及胎兒的危害更大。本研究中多胎妊娠合并ICP孕婦的胎兒不良結局的發生率明顯增高，對于妊娠早期多胎妊娠的管理經加強胎兒監護，密切觀察孕婦與胎兒情況，一旦胎兒成熟或監護中發現異常則及時終止妊娠，從而減少孕婦與胎兒并發癥，改善不良結局。

3.3合并高血壓對ICP孕婦的胎兒不良結局的影響

在本研究中，合并高血壓的37例ICP 病例發生不良結局23例(62.2%)，回歸系數為0.88，OR值為2.41，與其不良結局呈正相關，表明ICP合并高血壓是胎兒不良結局的高危因素。妊娠期高血壓作為妊娠期常見的并發癥，基本的病理改變主要是全身的小動脈痙攣，導致供氧的減少，進一步引起血管內皮細胞損傷，造成心、腦多器官損害。而當ICP與高血壓合并時，兩者互相影響，小動脈的痙攣會加重膽汁酸的淤積，胎盤供養功能下降，胎兒生長受限，出現宮內缺氧、胎兒窘迫，嚴重時造成胎兒宮內死亡或者新生兒死亡等不良結局。黃滿輝在研究中提到，如果臨床上ICP和妊娠期高血壓并發，則會大幅度增加新生兒窒息和胎兒死亡的概率[6]，所以在臨床上要及時治療ICP患者的高血壓，從而最大限度的降低胎兒不良結局的發生率。

3.4合并糖尿病對ICP孕婦的胎兒不良結局的影響

妊娠期糖尿病是妊娠期常見并發癥，是由于對妊娠后發現或發病的不同程度的糖耐量異常或由于糖尿病引起的不同程度的高血糖，發生率為1.5%～%14%[7]。由于孕婦體內糖代謝紊亂，常導致死亡率升高、巨大兒、胎兒畸形等胎兒不良結局。當ICP合并糖尿病時，一方面，胎兒高胰島素血癥可能具有拮抗腎上腺素作用，肺泡表面活性物質合成受到抑制，可延遲胎肺成熟。另一方面妊娠期糖尿病患者高血糖水平使凝血、血小板激活的程度及纖維蛋白原的水平增高，可致血管內皮細胞增生、基底膜增厚、管腔狹窄，導致微血管病變。上述胎盤病理變化可影響胎盤血流灌注減少，致早產、羊水污染、新生兒窒息、呼吸窘迫綜合征的發生率升高，使得臨床處理更加困難，新生兒結局無法預料。因此，適齡妊娠、控制孕前與孕期體重、及時發現妊娠期糖尿病并嚴格控制血糖也是防止ICP孕婦的胎兒不良結局發生的關鍵。

3.5 TBA水平對ICP孕婦的胎兒不良結局的影響

TBA是臨床診斷ICP 最重要的依據，是診斷ICP最有意義的實驗室證據。本研究TBA分組主要參考了2015年妊娠期ICP診療指南診斷標準分成輕度ICP組(TBA水平≥10～40μmol/L)、重度ICP組(TBA水平≥40μmol/L)，結果顯示TBA水平越高，胎兒發生不良結局的可能性越大，回歸系數為0.72，OR值為2.05，TBA水平≥40μmol/L 的胎兒不良結局的發生率高達57.3%，TBA是ICP孕婦的胎兒不良結局的高危因素。目前的研究證實，高TBA水平可對母體和胎兒都產生毒性：①ICP的孕婦的膽鹽分泌不足，維生素K的吸收量減少，使肝臟凝血因子合成收到抑制，易出現產后出血；②TBA水平升高，使血管內皮及滋養細胞分泌血管內皮細胞生長因子受到抑制，影響胎盤血管形成及胎兒多種器官組織細胞生長發育；使胎盤絨毛表面血管痙攣，絨毛靜脈血管阻力增加；促進胎兒腸蠕動，使羊水污染率增加；同時膽汁酸還可促進前列腺素的釋放，誘發ICP孕婦提前分娩[8]。總之，TBA值是反映ICP孕婦的胎兒不良結局的關鍵指標之一，故臨床上對TBA水平異常的ICP患者，應給予早期積極治療，最大可能性的減少不良結局的發生。

綜上所述，孕婦發病時間、多胎妊娠、合并高血壓、合并糖尿病、TBA水平是ICP孕婦的胎兒不良結局的高危因素，臨床中需早期發現，對ICP孕婦胎兒加強監護及采取臨床治療，結合孕周、病情變化評估合適的分娩方式或是否需要終止妊娠，改善孕產婦及圍產兒結局。

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[2]Henderson C E,Shah R R,Gottimukkala S,etal.Primum non nocere: how active management became modus operandi for intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Am J Obstet Gynecol, 2014,211(3):189-196.

[3]劉翠,王勇,樓方.ICP圍產兒不良結局的高危因素分析[J].中國婦幼健康研究,2015,26(3):506-508.

[4]Geenes V, Chappell L C, Seed P T,etal.Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study[J].Hepatology, 2014, 59(4):1482-1491.

[5]Raz Y, Lavie A, Vered Y,etal.Severe intrahepatic cholestasis of pregnancy is a risk factor for preeclampsia in singleton and twin pregnancies[J].Am J Obstet Gynecol,2015,213(3):395.e1-395.e8.

[6]黃滿輝,張翠.妊娠期肝內膽汁淤積癥膽汁酸、肝酶指標對妊娠結局的影響[J].中國醫藥科學, 2014,4(15):158-160.

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[專業責任編輯：楊文方]

Risk factor analysis of abnormal fetuses caused by ICP in pregnant women

LI Tao

(SichuanChengduWomen’sandChildren’sCentralHospital,SichuanChengdu610000,China)

Objective To investigate the risk factors of abnormal fetuses caused by ICP in pregnant women during pregnancy. Methods Totally 471 ICP pregnant women were selected in Chengdu Women’s and Children’s Central Hospital from January 2014 to June 2016, and retrospective analysis was conducted to analyze the risk factors of abnormal fetuses of ICP pregnant women. Results Single factor analysis showed that gestational weeks of ICP pregnant women (χ2=38.834，P=0.000), occurrence time (χ2=21.470,P=0.000), multiple pregnancy (χ2=19.529,P=0.000), complicated by hypertension (χ2=10.963,P=0.001), gestational diabetes mellitus (χ2=7.098,P=0.008), complicated by hepatitis b (χ2=5.879,P=0.015), ICP previous history (χ2=7.193,P=0.007), biochemical indexes(TBA:χ2=23.410,P=0.000; ALT, AST:χ2=6.114,P=0.013; TBIL:χ2=8.204,P=0.004; DBIL:χ2=5.361,P=0.021) had relationship with occurrence rate of abnormal fetuses. Further multiple Logistic regression analysis revealed that occurrence time (OR=2.92, 95%CI:1.37-6.22), multiple pregnancy (OR=2.29, 95%CI:1.42-3.71), complicated by hypertension (OR=2.41, 95%CI:1.09-5.33), gestational diabetes mellitus (OR=1.95, 95%CI:1.07-3.56), TBA level (OR=2.05,95%CI:1.05-4.01) were high risk factors of abnormal fetuses of ICP pregnant women. And gestational age of onset was the most important risk factor. Conclusion Occurrence time, multiple pregnancy, complicated by hypertension, gestational diabetes mellitus and TBA level are high risk factors of abnormal fetuses. Early detection, extensive monitoring and therapy for fetuses of ICP pregnant women, assessing whether pregnancy should be terminated and choosing suitable delivery mode according to gestational weeks and disease can improve maternal and perinatal outcomes.

gestation period; intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP); poor outcomes; risk factors

2016-08-12

李 濤(1970-)，女，副主任醫師，主要從事產科臨床工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.02.010

R714.2

A

1673-5293(2017)02-0128-03