生酮飲食添加治療嬰兒痙攣的臨床療效觀察

宋婷婷，黃紹平，楊 琳，王雪瑩，姜永生，劉 宇，李 丹

(西安交通大學第二附屬醫院小兒內科，陜西 西安 710004)

[臨床研究]

生酮飲食添加治療嬰兒痙攣的臨床療效觀察

宋婷婷，黃紹平，楊 琳，王雪瑩，姜永生，劉 宇，李 丹

(西安交通大學第二附屬醫院小兒內科，陜西 西安 710004)

目的 觀察生酮飲食(KD)添加治療嬰兒痙攣(IS)的臨床療效、不良反應及可能影響KD療效的因素，為臨床上應用添加KD治療IS提供有效參考依據。方法 篩選2011年12月至2015年10月在西安交通大學第二附屬醫院添加KD治療的36例確診為嬰兒痙攣患兒的臨床資料，比較KD療效在各預測因素組內的差異，評估KD后的發作控制率、KD保留率及不良反應。結果 KD維持治療1、3、6個月的保留率分別為91.7%、88.9%和80.6%。在6個月時KD控制嬰兒痙攣的有效率為66.7%。因發作控制不佳甚至增加而中止KD者占57.1%。KD前使用抗癲癇藥物(AEDs)的種類越少，添加KD的有效率越高(χ2=8.309，P=0.013<0.05)。結論 KD作為對IS的添加治療有效和安全；KD保留率主要的影響因素是療效；KD治療前的用藥種類對其療效可能有一定的預測價值。

生酮飲食；嬰兒痙攣；有效率；保留率；不良反應

生酮飲食(ketogenic diet，KD)是一種模擬禁食狀態下代謝過程的高脂、低碳水化合物、適量蛋白和其他營養素的飲食方案。在KD過程中機體所需80%的能量供應來自脂肪，另外20%的能量由蛋白質及碳水化合物供應；同時還應添加維生素、葉酸、鈣離子等多種無糖的機體生長發育及生理活動所必需的物質。1921年，最早由Wilder首次將KD成功地應用于癲癇的治療[1]。目前全世界已有40多個國家在癲癇治療領域開展了KD，KD已成為治療包括嬰兒痙攣(infantile spasms，IS)在內的兒童難治性癲癇的重要方法之一[2]。IS的三大主征：點頭發作、進行性智力減退、腦電圖呈現高度失律(hypsarrhythmia)。IS屬于癲癇性腦病，對藥物的反應較差。KD是除藥物外重要的無創治療方法，對于IS患兒療效國內報道較少，本文主要目的在于評價KD作為添加治療IS的療效、依從性及安全性等，為KD在IS臨床治療領域的進一步推廣提供一定的參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

研究對象為2011年12月至2015年10月在西安交通大學第二附屬醫院進行KD治療的36例確診為IS患兒，并且通過醫院倫理委員會逐一審查批準。

病例入選標準符合2013年國際抗癲癇聯盟(ILAE)對IS的診斷標準[3]：①發病年齡早(多發于1歲以下)；②發作形式特殊(典型臨床表現為突然而短暫地頸、軀干、四肢屈曲或伸直痙攣運動，常成串出現，可不對稱)；③腦電圖(EEG)呈特征性改變(發作間期呈高峰失律)；④常伴有精神運動發育停滯或進行性倒退[4]。

入組標準：①按ILAE診斷標準診斷為IS的患兒；②既往未接受過KD治療；③經正規治療，使用2種或2種以上抗癲癇藥物(AEDs)而癲癇發作未得到有效控制；④家屬同意接受患兒KD治療，并簽署書面知情同意書；⑤隨訪6個月以上。

排除標準(排除KD治療相關禁忌癥)：①患有干擾葡萄糖及脂肪代謝的代謝性疾??；②嚴重的肝臟疾病；③線粒體疾病(如線粒體酶缺乏等)；④嘔吐、發熱和器官急性損傷；⑤各種可能引發嚴重不良反應的疾病；⑥免疫缺陷。

1.2研究方法

本臨床研究方法為自身對照的前瞻性研究。記錄納入對象KD治療前的癲癇臨床發作、藥物治療及KD治療后的不良反應等情況，分析添加KD對IS治療的臨床療效及安全性。

1.2.1生酮飲食的配制方法

使用專門的KD配餐軟件，按照Johns Hopkins改良方案設計配餐[5]。

1.2.2生酮飲食治療流程

每個入組患兒一般住院1周左右，KD治療前首先完善包括身高、體重、血尿糞常規、血生化、血尿代謝篩查、左腕關節正側位片、腦電圖、微量元素、腹部及泌尿系B超、心電圖、頭顱影像學及抗癲癇藥物的血藥濃度等相關檢查。如以上結果有異常，經相關治療復查好轉后再開始KD治療。首先禁食(一般少于24小時)，禁食期間可少量多次飲水，并對血糖、血酮水平進行監測。當血酮穩定在2.0mmol/L左右時停止禁食，開始給予生酮奶并逐漸加至全量。對于部分年齡小，身體狀況欠佳的患兒則逐漸引入KD，KD治療過程中需密切監測患兒血糖、血酮及尿酮情況，并定期復查血生化、微量元素、腹部及泌尿系B超。如血糖<2.8mmol/L可給予口服含橙汁或5%的葡萄糖10～20mL，1小時后復測血糖，必要時重復使用。

1.3隨訪指標

①記錄KD開始前3個月患兒癲癇發作的形式及平均頻率作為每月發作的基數。隨訪記錄KD治療后各時間點的癲癇發作形式及頻率，記錄KD治療后第1、3、6個月的發作頻率及形式，與治療前情況進行比較，確定療效等級；②統計KD治療的保留率，保留率的計算方法為各個時間點仍堅持KD的人數占總病例數的百分比；③對KD治療的不良反應進行監測；④記錄患兒終止KD的時間并分析原因。

1.4生酮飲食療效評價標準

KD療效評價參照Engel分級[6]，Ⅰ級：無影響功能的癲癇發作，即痙攣發作終止，高峰節律紊亂消失，腦電圖完全恢復正常；Ⅱ級：治療后癲癇發作減少≥90%同時<100%，即痙攣發作較前明顯減少，腦電中高峰節律紊亂顯著改善；Ⅲ級：治療后癲癇發作≥50%同時<90%，即痙攣發作較前有所減少，腦電中高峰節律紊亂有所改善；Ⅳ級：治療后癲癇發作減少<50%或發作增加，腦電中高峰節律紊亂無改善甚至加重。治療后痙攣發作達到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級療效者為有效，Ⅳ級為無效。

1.5統計學方法

2結果

2.1生酮飲食的保留率、療效及終止生酮飲食治療的原因

本資料36例患兒中，KD維持治療1、3、6個月的保留率分別為91.7%、88.9%和80.6%。在1個月內起效者20例，在3個月內起效者23例，在6個月內起效者24例。在6個月內癲癇發作完全控制者占19.4%(7/36)，達Ⅱ級、Ⅲ級療效者分別占27.8%(10/36)、19.4%(7/36)，總有效率66.7%。因發作控制不佳甚至增加而中止KD者占57.1%(4/7)，家長依從性差者占14.3%(1/7)，合并嚴重感染者占14.3%(1/7)，不能耐受嚴重饑餓者占14.3%(1/7)，見表1。

表1 KD各時間點的療效及保留率[n(%)]

2.2影響生酮飲食療效的預測因素

隨訪6個月后，保留依從性較強患者29例。其中男性24例，添加KD治療有效者21例；女性5例，添加KD治療有效者3例。按首次發作時年齡分組：≤12個月的患者22例，其中19例有效；13～36個月的患者7例，其中5例有效。開始添加KD治療時平均年齡(27.8±5.2)個月，年齡≤12個月開始添加KD治療者9例，6例有效；13～36個月的患者14例，13例有效；37～72個月的6例，有效者5例。接受隨訪的29例添加KD治療患兒的病程跨度在2～62個月，平均病程為(19.6±2.1)個月。病程≤12個月者15例，8例有效；病程13～36個月者9例，8例有效；病程≥37個月者5例，4例有效，見表2。

病因系隱源性者22例，19例治療有效；病因系癥狀性者7例(其中結節性硬化2例，腦發育不良2例，腦室周圍白質軟化、巨腦回畸形及雙側頂葉鈣化灶各1例)，5例治療有效。添加KD治療前使用3～10種AEDs，平均4種AEDs。使用3種者21例，20例有效；使用4種以上者8例，4例有效；使用5種及5種以上者6例，其中1例有效。有11例患兒曾接受過免疫治療，其中有效者8例；未接受過免疫治療者18例，治療有效者16例，見表2。

在首次發作年齡、開始添加KD治療年齡、性別、病程、病因及是否接受免疫治療在不同組別內KD療效的比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，說明首次發作年齡、開始添加KD治療年齡、性別、病程、病因及是否接受免疫治療對KD添加治療IS的療效無影響；KD療效在添加KD治療前使用AEDs的種類各組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，使用AEDs的種類越少，KD的有效率越高，見表2。

表2 各種預測因素對KD療效的影響[n(%)]

Table 2 Influence of various predictive factors on efficacy of KD[n(%)]

2.3不良反應情況

患兒在KD啟動期及維持期出現的不良反應多為一過性或可治療的消化道癥狀和代謝紊亂，包括睡眠增多、乏力、惡心嘔吐、易激惹、腹瀉、便秘、饑餓感、感染、高甘油三酯、高膽固醇、低血糖及肝功能異常等。本資料中10例患兒未出現明顯不良反應，4例患兒因不良反應嚴重而終止治療，其中1例嚴重拒食，1例頻繁嘔吐，2例合并嚴重感染，見表3。

表3 IS患兒添加KD治療的不良反應(n)

Table 3 Adverse reactions of IS infants with KD therapy(n)

不良反應啟動期(人次)維持期(人次)睡眠增多192乏力111惡心嘔吐132腹瀉103便秘84易激惹51感染31高甘油三脂42高膽固醇31低血糖31肝功能異常10

3討論

3.1生酮飲食可以有效治療嬰兒痙攣

IS與大田原綜合征、Lennox-Gastaut綜合征同屬于年齡依賴性癲癇性腦病，其發病平均年齡是6個月，發病率約為0.31‰，是嬰兒期起病的難治性癲癇[7]。IS的患兒正處于大腦發育的關鍵時期，頻繁的發作會導致癲癇性腦病的發生，使患兒出現精神運動發育倒退現象。因此，控制IS患兒的發作十分重要。目前，國內外對IS的一線治療用藥為促腎上腺皮質激素(ACTH)或強的松。但是美國神經學學院和兒童神經病學學會的報告認為ACTH可能對IS僅有短期療效，長期治療存在明顯副作用，且沒有足夠證據用以推薦治療的最佳劑量和持續時間[8]。近年來，國內外大量回顧性研究顯示KD對難治性癲癇具有一定療效。

目前大量的臨床研究證實KD具有抗驚厥作用，其作用機制尚不十分清楚[9-10]。有研究發現γ-氨基丁酸A型受體功能的轉化可能是癲癇發病機制的重要環節之一，KD可能通過修飾陽離子-氯離子協同轉運體進而調節GABAa受體的興奮性來控制癲癇發作[11]。2008年美國一項回顧性病例對照研究顯示KD治療IS安全、有效，KD治療可終止2/3患兒的痙攣發作，其痙攣復發率和治療不良反應均低于ACTH[12]。已有研究提出添加KD治療后有超過50%的患兒痙攣發作得到緩解，6個月發作控制在64%，1～2年后發作控制達77%[13]。本研究中36例IS患兒添加KD治療觀察6個月，癲癇發作完全控制者占19.4%，達Ⅱ級、Ⅲ級療效者分別為27.8%、19.4%，總體有效率達66.7%，證實國內KD治療IS稍高于國外報道的療效，提示KD可作為IS治療的新方法。有研究證實小嬰兒可耐受KD治療，經過3個月的堅持治療，部分IS患兒可完全治愈[14]。

3.2影響生酮飲食保留率的因素

國外研究發現不經過禁食，由正常飲食逐漸過渡為KD的治療方案較經典KD方案更易使患兒及其家長接受，更易于KD治療的開展[1,15]。本課題組另一項研究顯示：選用經典KD療法，1、3、6個月的保留率分別為50.0%、52.8%、47.2%[16]。本研究中部分年齡小、營養狀況欠佳的患兒并不是通過禁食，而是逐漸緩慢引入KD，KD維持治療1、3和6個月的保留率分別是91.7%、88.95和80.6%，提示通過非經典的KD療法，可減少患兒出現嚴重饑餓、低血糖等現象的發生，從而增加KD治療的依從性。

3.3影響生酮飲食臨床療效的因素

影響KD臨床療效的因素可能包括：病因、癲癇發作分型、腦電圖特點、既往治療經歷等多個方面。Lee等[17]認為隱源性癲癇患兒對KD治療的反應較好，且發病年齡越大反應越好。Walker等[18]及Than等[19]研究表明，患兒性別、起病年齡、KD治療開始年齡、病因、體質量指數、KD治療前應用AEDs的種類及KD飲食參數與臨床療效均無明顯關系，而不同癲癇發作分型及腦電圖特點在KD療效上有一定差異。有研究指出KD治療對Doose綜合征、Dravet綜合征、IS、Landau-Kleffner綜合征均有一定療效，除復雜局灶性發作對KD的反應較差外，其他發作形式均反應良好，特別是痙攣發作[19-22]。本研究結果顯示，IS患兒性別、首次發作年齡、開始治療的年齡、病因、病程及是否使用免疫治療均對KD添加治療的療效無明顯影響；KD前使用AEDs種類越少的成功率越高，其原因可能是IS患兒使用AEDs種類越多，常提示治療難度越大，預后越差，進而對KD的反應可能也會越差。

3.4生酮飲食治療的不良反應

KD治療的不良反應在啟動期及維持期不盡相同。啟動期不良反應主要包括短期的脫水、代謝異常(低血糖、高脂血癥、高膽固醇血癥、低蛋白血癥、高尿酸血癥、電解質紊亂及代謝性酸中毒)、血尿、煩躁、嗜睡、感染傾向、溶血性貧血、急性胰腺炎等；維持期的不良反應主要是進行性的骨量減少、血脂異常、皮膚干燥、頭發稀疏、心肌病及缺鐵性貧血等[23-24]。本研究36例患兒中有26例患兒在整個KD期間出現了程度不一的不良反應，啟動期不良反應主要為嗜睡、惡心、嘔吐及乏力，維持期不良反應主要是便秘、腹瀉；但是，隨著療程的延長，患兒對生酮食物的不良反應大多逐漸減少、減輕或消失，僅有4例患兒因不良反應而中止KD治療。由于KD引發的不良反應在一定時間內會對患兒的健康造成影響，從而在一定程度上造成依從性低。因此，在KD治療的整個過程中都需要加強對患兒不良反應的監測，通過不斷改良KD的飲食方案以降低不良反應的發生，保障KD順利進行。

本研究證實KD作為IS的添加治療，其有效率較高。KD治療保留率的影響與KD的療效、家長的依從性及不良反應等有關。KD治療過程中出現的不良反應一般輕微且多逐漸消退。因此，KD可作為AEDs藥物治療IS療效不佳時的有效添加治療方案。但是，KD治療的具體方案、長期不良反應、群體依從性等方面仍需大樣本病例、多中心醫療機構和前瞻性研究設計進一步觀察和探討。

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[專業責任編輯： 周戩平]

Clinical efficiency of Ketogenic diet on infantile spasm

SONG Ting-ting, HUANG Shao-ping, YANG Lin, WANG Xue-ying, JIANG Yong-sheng, LIU Yu,LI Dan

(DepartmentofPediatrics,SecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710004,China)

Objective To provide effective reference for clinical application of ketogenic diet (KD) in the treatment of infantile spasm (IS) by observing the curative effect and adverse reactions of KD as well as the factors that may affect the curative effect of KD. Methods Clinical data of 36 cases of IS accepting KD treatment in the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University from December 2011 to October 2015 were screened to compare the difference in KD effect among forecast factor groups and to evaluate the curative effect, retention rate and adverse reactions of KD. Results The retention rates of KD were 91.7%, 88.9% and 80.6%, respectively after treatment for 1 month, 3 months and 6 months. The effective rate of KD for IS was 66.7%. Because of poor control and even increasing seizures, cases terminating KD accounted for 57.1%. The less types of AEDs administration before KD, the higher the efficiency of adding KD (χ2=8.309,P=0.013<0.05). Conclusion KD is efficient and safe as additional therapy for patients with IS. The efficacy of KD has a certain impact on retention rate of KD treatment. The types of antiepileptic drugs maybe predict the efficiency of KD.

ketogenie diet (KD)；infantile spasms (IS)；effective rate；retention rate；adverse reactions

2016-08-05

2012年西安交通大學第二附屬醫院科研基金青年資助項目[YJ(QN)201213]

宋婷婷(1987-)，女，住院醫生，碩士研究生，主要從事小兒神經系統疾病的研究。

李 丹，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.02.021

R725

A

1673-5293(2017)02-0163-04