血清生長分化因子15水平在肺癌的診斷及化療療效評估中的價值研究

鄧靜靜，徐愛暉

230022安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

·論著·

血清生長分化因子15水平在肺癌的診斷及化療療效評估中的價值研究

鄧靜靜，徐愛暉*

230022安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

目的 探討血清生長分化因子15(GDF-15)水平在肺癌的診斷及化療療效評估中的價值，為臨床提供參考。方法 選取2015年12月—2016年8月就診于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科符合納入標準的肺癌患者88例、肺炎患者31例以及來自本院體檢中心的健康者41例，分別作為肺癌組、肺炎組和正常對照組。檢測患者入院時、健康者體檢第1天時血清GDF-15水平，同時收集肺癌組患者吸煙情況、合并糖尿病情況、實驗室檢查指標〔血紅蛋白(HGB)、前清蛋白(PA)、乳酸脫氫酶(LDH)〕、病理學特征(T分期、N分期、臨床分期、病理類型)；收集肺炎組、肺癌組患者血清GDF-15、癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平，繪制其診斷肺癌的受試者工作特征(ROC)曲線。觀察連續(xù)2個化療周期后肺癌組患者的臨床療效，并檢測其血清GDF-15水平，分析血清GDF-15水平評估不同化療療效的價值。結(jié)果 肺炎組、肺癌組血清GDF-15水平高于正常對照組(P<0.05)；肺癌組血清GDF-15水平高于肺炎組(P<0.05)。體質(zhì)指數(shù)≥24 kg/m2肺癌組患者血清GDF-15水平高于體質(zhì)指數(shù)<24 kg/m2者，合并糖尿病肺癌組患者血清GDF-15水平高于無糖尿病者，血清HGB水平低于正常的肺癌組患者血清GDF-15水平高于血清HGB水平正常者(P<0.05)。T1～2期肺癌組患者血清GDF-15水平低于T3～4期者(P<0.05)。血清GDF-15水平診斷肺癌的截斷值為1 199.05 ng/L，其靈敏度為78.2%，特異度為71.0%，ROC曲線下面積(AUC)為0.851〔95%CI(0.774,0.910)〕，約登指數(shù)為0.492。血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平診斷肺癌的AUC分別為0.630〔95%CI(0.537,0.717)〕、0.720〔95%CI(0.631,0.799)〕和0.654〔95%CI(0.561,0.739)〕。血清GDF-15水平診斷肺癌的AUC大于血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平診斷肺癌的AUC(P<0.05)。肺癌組64例患者完成連續(xù)2個化療周期，其中部分緩解11例、疾病穩(wěn)定33例、疾病進展20例。化療后不同療效肺癌組患者血清GDF-15、CEA水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；化療后不同療效肺癌組患者血清NSE、CYFRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 血清GDF-15水平可作為篩查肺癌的血清標志物，且有望成為化療療效評價的新指標。

肺腫瘤；生長分化因子15；診斷；化療療效評估；靈敏度；特異度

在惡性腫瘤中肺癌發(fā)病率較高，且預后較差。生長分化因子15(GDF-15)又稱巨噬細胞抑制因子(MIC-1)，是一種可以水解的分子量為62 kDa的蛋白，其水解產(chǎn)生112個氨基酸的C末端多肽片段，此片段形成二聚體，被分泌到細胞外基質(zhì)屮發(fā)揮作用[1]。GDF-15廣泛參與組織的生長發(fā)育、創(chuàng)傷、炎癥及腫瘤等生理、病理過程[2-3]。研究顯示，近幾年GDF-15作為腫瘤分子標志物在預測腫瘤的增殖、遷移、轉(zhuǎn)移和腫瘤細胞耐藥等方面發(fā)揮重要作用[4]。GDF-15是否可能成為一種新的生物標志物并用于腫瘤的診斷和預后逐漸成為研究熱點，因此，本研究分析了血清GDF-15水平在肺癌診斷及化療療效中的作用，旨在為臨床提供參考和幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年12月—2016年8月就診于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科符合納入標準的肺癌患者88例、肺炎患者31例以及來自本院體檢中心的健康者41例，分別作為肺癌組、肺炎組和正常對照組。肺癌患者的臨床分期嚴格按照國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)2009年第七版的TNM分期標準[5]分類，其中腺癌40例、鱗癌24例、小細胞肺癌24例；Ⅲ期26例，Ⅳ期62例。肺癌組納入標準：經(jīng)淋巴結(jié)活檢、纖維支氣管鏡、經(jīng)皮CT引導下肺穿刺、胸腔鏡胸膜活檢等病理組織確診為肺癌患者。肺炎組納入標準：(1)胸部CT示肺炎性改變，且未見其他占位性病變；(2)臨床資料為入院第1天結(jié)果，采血時未接受過任何治療；(3)出院時胸部CT提示炎癥較入院時減輕或基本消失。排除標準：(1)合并惡性腫瘤；(2)血液系統(tǒng)疾病；(3)合并高血壓、冠心病。3組受試者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，受試者均知情同意。

表1 3組一般資料比較

注：a為χ2值

1.2 標本采集 采集患者入院時、健康者體檢第1天空腹靜脈血2 ml，于分離膠真空采血管自然促凝后，3 000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，收集上清液至1.5 ml微量離心管中，于-20 ℃凍存。至少收集3組受試者2份上清液，避免反復凍融。采用美國R&D Systems公司生產(chǎn)的人GDF-15血清檢測試劑盒檢測血清GDF-15水平。

1.3 方法 收集肺癌組患者吸煙情況、合并糖尿病情況、實驗室檢查指標〔血紅蛋白(HGB)、前清蛋白(PA)、乳酸脫氫酶(LDH)〕、病理學特征(T分期、N分期、臨床分期、病理類型)。其中吸煙定義為吸煙量≥1包/d，吸煙時間超過1年；糖尿病的診斷標準參考1999年WHO糖尿病診斷標準[6]。各實驗室檢查指標的參考范圍：男性HGB為120～165 g/L、女性HGB為110～150 g/L；PA為180～390 mg/L；LDH為109～245 U/L；實驗室檢查指標在參考范圍內(nèi)定義為正常。

收集肺炎組、肺癌組患者血清GDF-15、癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平，其參考范圍分別為0～5.00 μg/L、1.00～17.00 μg/L、0～3.30 μg/L。

1.4 肺癌組化療方案及療效評估 根據(jù)肺癌組患者不同病理類型選擇化療方案，化療周期均為21 d，依據(jù)國際推薦的一線化療方案進行化療，于2個化療周期后進行療效評估。最終排除只耐受1次化療或進行放療等其他腫瘤治療方式的患者，并觀察連續(xù)2個化療周期后肺癌組患者的臨床療效，依據(jù)2009年提出的改良版實體瘤療效評價標準(RECIST)[7]進行評價，分為疾病完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展；并于連續(xù)2個化療周期后檢測不同療效的肺癌組患者血清GDF-15水平。

2 結(jié)果

2.1 3組血清GDF-15水平比較 3組血清GDF-15水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肺炎組、肺癌組血清GDF-15水平高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肺癌組血清GDF-15水平高于肺炎組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 不同臨床資料肺癌組患者血清GDF-15水平比較 不同性別、年齡、吸煙情況、血清PA水平、血清LDH水平的肺癌組患者血清GDF-15水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；體質(zhì)指數(shù)≥24kg/m2肺癌組患者血清GDF-15水平高于體質(zhì)指數(shù)<24kg/m2者，合并糖尿病肺癌組患者血清GDF-15水平高于無糖尿病者，血清HGB水平低于正常的肺癌組患者血清GDF-15水平高于血清HGB水平正常者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

表2 3組血清GDF-15水平比較

注：GDF-15=生長分化因子15；與正常對照組比較，aP<0.05；與肺炎組比較，bP<0.05

Table3ComparisonofserumGDF-15levelsinlungcancerpatientswithdifferentclinicaldata

臨床資料例數(shù)GDF?15t值P值性別06340528 男621406±240 女261371±236年齡(歲)19670054 <60291462±214 ≥60591363±244吸煙07710443 是471418±245 否411374±230體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)13002<0001 <24321374±236 ≥24561407±240合并糖尿病4495<0001 是141685±113 否741385±244HGB(g/L)23380022 正常571353±240 低于正常311474±217PA(mg/L)02630793 正常511390±256 低于正常371403±213LDH(U/L)17620086 正常641367±225 高于正常241472±259

注：HGB=血紅蛋白，PA=前清蛋白，LDH=乳酸脫氫酶

2.3 不同病理學特征肺癌組患者血清GDF-15水平比較 不同N分期、臨床分期、病理類型肺癌組患者血清GDF-15水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；T1～2期肺癌組患者血清GDF-15水平低于T3～4期者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

2.4 血清GDF-15水平診斷肺癌的臨床價值 肺癌組患者血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平分別為2.90(2.60)、13.77(5.08)、3.09(2.90)μg/L，肺炎組患者血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平分別為5.25(25.6)、17.94(8.46)、4.17(5.87)μg/L。血清GDF-15水平診斷肺癌的截斷值為1 199.05 ng/L，其靈敏度為78.2%，特異度為71.0%，ROC曲線下面積(AUC)為0.851〔95%CI(0.774,0.910)〕，約登指數(shù)為0.492。血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平診斷肺癌的AUC分別為0.630〔95%CI(0.537,0.717)〕、0.720〔95%CI(0.631,0.799)〕和0.654〔95%CI(0.561,0.739)〕。血清GDF-15水平診斷肺癌的AUC大于血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平診斷肺癌的AUC，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表5、圖1)。

Table4ComparisonofserumGDF-15levelsinlungcancerpatientswithdifferentpathologicalfeatures

病理學特征例數(shù)GDF?15t(F)值P值T分期22100030 T1～2期491346±242 T3～4期391457±220N分期02330816 N0～2期511390±233 N3期371402±247臨床分期13820170 Ⅲ期261315±227 Ⅳ期621429±236病理類型0177a0838 腺癌401386±228 鱗癌241386±273 小細胞肺癌241420±224

注：a為F值

表5 血清GDF-15、CEA、NSE、CYFRA21-1水平診斷肺癌的AUC比較結(jié)果

Table 5 Comparison of the AUC between serum GDF-15,CEA,NSE and CYFRA21-1 in the diagnosis of lung cancer

組間比較Z值P值GDF?15與CEA3373<0001GDF?15與NSE23700018GDF?15與CYFRA21-129030004CEA與NSE13160188CEA與CYFRA21-103650716NSE與CYFRA21-109640335

注：CEA=癌胚抗原，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶，CYFRA21-1=細胞角蛋白19片段

注：GDF-15=生長分化因子15，CEA=癌胚抗原，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶，CYFRA21-1=細胞角蛋白19片段

圖1 血清GDF-15、CEA、NSE、CYFRA21-1水平診斷肺癌的ROC曲線

Figure 1 ROC curve of serum GDF-15,CEA,NSE and CYFRA21-1 in the diagnosis of lung cancer

2.5 化療后不同療效肺癌組患者血清GDF-15、CEA、NSE、CYFRA21-1水平比較 肺癌組64例患者完成連續(xù)2個化療周期，其中部分緩解11例、疾病穩(wěn)定33例、疾病進展20例。化療后不同療效肺癌組患者血清GDF-15、CEA水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；化療后不同療效肺癌組患者血清NSE、CYFRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表6)。

表6 化療后不同療效肺癌組患者血清GDF-15、CEA、NSE、CYFRA21-1水平比較

Table 6 Comparison of serum levels of GDF-15,CEA,NSE and CYFRA21-1 in lung cancer group with different therapeutic effects after chemotherapy

不同療效例數(shù)GDF?15(x±s，ng/L)CEA〔M(QR)，μg/L〕NSE〔M(QR)，μg/L〕CYFRA21-1〔M(QR)，μg/L〕部分緩解11842±113330(3490)1567(705)265(150)疾病穩(wěn)定33913±147440(1414)1533(720)276(397)疾病進展201030±2121755(9335)1773(1361)474(1164)H(F)值5438a642745635271P值0007004001020072

注：a為F值

3 討論

腫瘤標志物是一類存在于腫瘤細胞內(nèi)或組織、血液、

體液中的蛋白質(zhì)，因其在腫瘤組織有更高的表達而被廣泛應用于腫瘤的檢測[8]。腫瘤標志物異常升高或降低可間接反映腫瘤的存在與生長，有助于腫瘤的診斷、轉(zhuǎn)移、指導治療及預后的判斷[9-10]。肺癌患者在初診時，已有57%的患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[11]，而病理組織活檢為有創(chuàng)性診斷，故腫瘤標志物作為一種非創(chuàng)傷性檢查備受臨床青睞。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南推薦NSE可用作小細胞肺癌的療效評價，但尚未推薦評價非小細胞肺癌療效的腫瘤標志物，目前臨床上普遍使用的有CEA、CYFRA21-1及鱗癌細胞抗原(SCCA)，其中CEA在肺腺癌中高表達，CYFRA21-1在肺鱗癌中高表達[12-13]。以上腫瘤標志物因其靈敏度和特異度不高，易引起部分患者的漏診，無法滿足臨床需要，故尋找新的靈敏度和特異度更高的血清腫瘤標志物十分重要。

GDF-15作為一種新的生物標志物，有報道稱其是冠狀動脈粥樣硬化等心血管疾病的獨立危險因素[14]。有研究顯示，血清GDF-15水平與糖尿病及肥胖有關[15-16]。近幾年GDF-15在腫瘤中的臨床價值被提到新的高度[17-19]，可能成為未來腫瘤標志物的主要指標之一。

本研究結(jié)果顯示，肺癌患者血清GDF-15水平高于肺炎患者及健康人群；并對肺癌患者的臨床資料和病理學特征資料進行深入分析，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)指數(shù)≥24 kg/m2肺癌組患者血清GDF-15水平高于體質(zhì)指數(shù)<24 kg/m2者，合并糖尿病肺癌患者血清GDF-15水平高于非糖尿病者，血清HGB水平低于正常的肺癌患者血清GDF-15水平高于血清HGB水平正常者；表明肺癌患者血清GDF-15水平與體質(zhì)指數(shù)、是否合并糖尿病、是否貧血存在一定關系。T1～2期肺癌組患者血清GDF-15水平低于T3～4期者，表明肺癌患者血清GDF-15水平與肺癌的T分期存在一定關系，且分期越晚血清GDF-15水平越高。血清GDF-15水平診斷肺癌的截斷值為1 199.05 ng/L，其靈敏度、特異度為78.2%、71.0%，AUC為0.851〔95%CI(0.774,0.910)〕，與國外使用的血清GDF-15水平<1 200 ng/L[20]不矛盾。血清GDF-15水平診斷肺癌的AUC大于血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平診斷肺癌的AUC，故血清GDF-15水平可作為診斷肺癌的最優(yōu)血清標志物。

肺癌的臨床癥狀、體征不典型，發(fā)現(xiàn)時已常發(fā)生轉(zhuǎn)移，其最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位之一是腦，20%～65%的肺癌患者會發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移[21-24]，骨轉(zhuǎn)移后患者的中位生存期僅為6～10個月[25]。因此，對大多數(shù)肺癌晚期患者來說，主要通過化療提高無進展生存期和生活質(zhì)量[26]。臨床上連續(xù)2個化療周期后采用RECIST[7]對化療療效進行評價，一般是根據(jù)其胸部增強CT、腹部B超、顱腦增強MRI及骨ECT等影像學檢查確定，但以上方法存在耗時長、費用昂貴的缺點，而腫瘤標志物因檢測方便且相對廉價，可更實際地應用于臨床。本研究結(jié)果顯示，化療后不同療效肺癌組患者血清GDF-15、CEA水平間有差異；化療后不同療效肺癌組患者血清NSE、CYFRA21-1水平間無差異；故可將GDF-15作為化療療效評估的血清學指標。

綜上所述，血清GDF-15水平在肺癌的診斷及化療療效評估方面存在一定的臨床價值，但由于本研究采用血清GDF-15水平評價肺癌的化療療效方面尚無研究參考，未分析血清學指標與療效間的相關性；且納入人群為肺癌晚期患者(Ⅲ期和Ⅳ期)，未納入肺癌早期患者(Ⅰ期和Ⅱ期)，故在診斷方面存在一定缺陷。同時由于時間關系，樣本量較少，可能不能代表總體肺癌患者的情況，對化療療效的評價結(jié)果也可能因人為因素存在差異，因此有待進一步研究。

作者貢獻：鄧靜靜進行文章的構(gòu)思與設計、研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學處理、撰寫論文；鄧靜靜、徐愛暉進行結(jié)果分析與解釋、論文修訂，對文章整體負責；徐愛暉負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Value of Serum GDF-15 level on Diagnosis and Evaluation of Chemotherapy Efficacy for Lung Cancer

DENGJing-jing，XUAi-hui*

DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

*Correspondingauthor:XUAi-hui，Chiefphysician，Professor，Mastersupervisor；E-mail：Xuaihui0909@163.com

Objective To study the role of serum growth differentiation factor-15(GDF-15) as a diagnostic marker and a chemotherapy response predictor in lung cancer so as to provide a clinical reference.Methods The participants met the inclusion criteria of this study were all selected from the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,included 88 inpatients with lung cancer(lung cancer group) and 31 inpatients with pneumonia(pneumonia group) treated in Department of Respiratory Medicine,and 41 healthy controls(normal control group) undergoing health examination in Medical Examination Center,between December 2015 and August 2016.The serum GDF-15 level was measured in both lung cancer and pneumonia groups on the day of admission and in the normal control group on the first day of undergoing health examination.We collected the lung cancer group′s data of smoking history,diabetes history,measurement results of laboratory markers such as hemoglobin(HGB),prealbumin(PA) and lactate dehydrogenase(LDH) and pathological features(T staging,N staging,clinical staging and pathological types of lung cancer),pneumonia and lung cancer groups′ data of measurement results of serum GDF-15,carcinoembryonic antigen(CEA),neuronspecific enolase(NSE) and cytokeratin 19 fragment(CYFRA21-1) levels.ROC curve of serum GDF-15,CEA,NSE and CYFRA21-1 levels for the diagnosis of lung cancer was evaluated,respectively.In lung cancer patients who completed two consecutive cycles of chemotherapy,chemotherapy response was evaluated and serum GDF-15 level was measured for assessing the chemotherapy response.Results Normal control group had lower serum GDF-15 level than pneumonia group and lung cancer group(P<0.05).Lung cancer group had higher serum GDF-15 level than the pneumonia group(P<0.05).In the lung cancer group,patients with BMI ≥24 kg/m2had higher serum GDF-15 levels than those with BMI <24 kg/m2(P<0.05);patients with diabetes had higher serum GDF-15 levels than those without(P<0.05),patients with lower serum HGB levels had higher serum GDF-15 levels than those with normal serum HGB levels(P<0.05);Stage T1-2lung cancer patients had lower serum GDF-15 levels than stage T3-4lung cancer patients(P<0.05).For the diagnosis of lung cancer,the serum GDF-15 level′s cut off value,sensitivity,specificity,area under the ROC curve(AUC) value,Youden′s index were 1 199.05 ng/L,78.2%,71.0%，0.851〔95%CI(0.774,0.910)〕 and 0.492,respectively.Serum GDF-15 had higher AUC value than serum CEA〔0.630,95%CI(0.537,0.717)〕,NSE〔0.720,95%CI(0.631,0.799)〕 and CYFRA21-1〔0.654,95%CI(0.561,0.739)〕 for the prediction of lung cancer(P<0.05).In the 64 lung cancer cases completing two consecutive cycles of chemotherapy,the condition was partially relieved in 11 cases,stable in 33 cases,and progressive in 20 cases;There was significant difference in serum GDF-15,CEA levels in lung cancer group with different therapeutic effects after chemotherapy(P<0.05). There was no significant difference in serum NSE and CYFRA21-1 levels in lung cancer group with different therapeutic effects after chemotherapy(P>0.05).Conclusion Serum GDF-15 can be used as a diagnostic marker,and a promising new chemotherapy response predictor in lung cancer.

Lung neoplasms；Growth differentiation factor 15;Diagnosis;Evaluation of chemotherapy efficacy;Sensitivity;Specificity

國家公益性行業(yè)科研專項(201302003)

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.008

2017-01-03；

2017-04-05)

*通信作者：徐愛暉，主任醫(yī)師，教授，碩士生導師；E-mail：Xuaihui0909@163.com

鄧靜靜，徐愛暉.血清生長分化因子15水平在肺癌的診斷及化療療效評估中的價值研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(15)：1823-1828.[www.chinagp.net]

DENG J J，XU A H. Value of serum GDF-15 level on diagnosis and evaluation of chemotherapy efficacy for lung cancer[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1823-1828.