免疫抑制和非免疫抑制患者肺隱球菌病臨床特征分析

汪群智，郭 安，盛美玲

321000 浙江省金華市人民醫院呼吸內科

·論著·

免疫抑制和非免疫抑制患者肺隱球菌病臨床特征分析

汪群智，郭 安*，盛美玲

321000 浙江省金華市人民醫院呼吸內科

目的 探討免疫抑制和非免疫抑制患者肺隱球菌病(PC)的臨床特征，以期提高臨床醫師對本病的診治水平。方法 回顧性選取2008年1月—2015年12月于金華市人民醫院住院的PC患者84例為研究對象。將患有AIDS、器官移植術后、長期使用糖皮質激素及免疫抑制藥物的患者納入免疫抑制組(43例)，無以上疾病和未接受上述治療的患者納入非免疫抑制組(41例)。收集并比較兩組患者一般資料、臨床表現、輔助檢查結果。結果 免疫抑制組入院至確診時間短于非免疫抑制組，住院時間長于非免疫抑制組，死亡率高于非免疫抑制組(P<0.05)。免疫抑制組頭痛、惡心嘔吐、合并隱球菌腦膜炎發生率高于非免疫抑制組(P<0.05)。免疫抑制組白細胞計數、血清清蛋白水平、血隱球菌莢膜多糖抗原陽性率、CD3+T淋巴細胞水平、CD4+T淋巴細胞水平低于非免疫抑制組(P<0.05)；免疫抑制組單發結節/腫塊型病灶發生率低于非免疫抑制組，多發結節/腫塊型病灶發生率高于非免疫抑制組(P<0.05)；免疫抑制組空洞征發生率高于非免疫抑制組，單側肺受累發生率低于非免疫抑制組(P<0.05)。結論 免疫抑制患者PC更易合并中樞神經系統隱球菌感染，多以頭痛、惡心嘔吐為首診原因，病死率較高，隱球菌莢膜多糖抗原陽性率較低，以多發結節/腫塊型病灶、雙側肺受累為主，空洞征發生率較高；而非免疫抑制患者PC以單發結節/腫塊型病灶、單側肺受累為主。

隱球菌病；肺；免疫減弱宿主；臨床特征

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是由新型隱球菌及其變種所引起的急性、亞急性或慢性深部真菌感染，常見于免疫抑制患者。國外有報道顯示，非免疫抑制人群PC發病率<1/10萬[1]，但近年來發生于非免疫抑制人群的隱球菌感染報道不斷增多[2]。而在我國，有報道顯示，89.2%的PC患者無免疫功能低下，71.6%的PC患者無基礎疾病[3]，與國外報道差異較大[1]。PC臨床及影像學表現均缺乏特異性，易漏診、誤診、延誤治療，且免疫抑制患者和非免疫抑制患者的PC臨床特點有無差異，目前相關報道仍較少。基于此，本研究回顧性分析金華市人民醫院收治并經組織病理學診斷明確的PC患者的臨床資料，以期提高臨床醫師對本病的診治水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2008年1月—2015年12月于金華市人民醫院住院的PC患者84例為研究對象。納入標準：符合中華醫學會呼吸病學分會感染學組對PC確診的定義[4]，CT引導下經皮肺穿刺活檢術或外科開胸手術獲取肺組織確診。排除標準：經臨床、影像學及實驗室檢查診斷為PC而無組織病理學確診的患者。將患有AIDS、器官移植術后、長期使用糖皮質激素及免疫抑制藥物的患者納入免疫抑制組(43例)，無以上疾病和未接受上述治療的患者納入非免疫抑制組(41例)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、入院至確診時間、治療方案(抗真菌藥物治療、手術)、住院時間、生存情況等。

1.2.2 臨床表現 包括無癥狀、發熱、咳嗽、胸悶、胸痛、咯血、頭痛、惡心嘔吐、合并隱球菌腦膜炎等。

1.2.3 輔助檢查 包括實驗室檢查和胸部CT檢查。其中實驗室檢查結果包括白細胞計數、白細胞計數>10×109/L情況、血清清蛋白水平、紅細胞沉降率、C反應蛋白水平、血隱球菌莢膜多糖抗原陽性情況、CD3+T淋巴細胞水平、CD4+T淋巴細胞水平；胸部CT檢查結果：胸部CT特點包括病灶類型〔包括結節/腫塊型病灶(單發結節/腫塊型病灶、多發結節/腫塊型病灶)、肺炎型病灶、混合型病灶〕(見圖1～圖4)、磨玻璃影、

本研究創新點及價值：

近年來肺隱球菌病(PC)的報道不斷增多，但其臨床表現及影像學表現均缺乏特異性，臨床上易誤診及延誤治療，且免疫抑制患者和非免疫抑制患者的PC臨床特點有無差異，目前相關報道仍較少。因此本研究通過系統分析不同免疫狀態PC患者的臨床表現、輔助檢查結果發現：免疫抑制患者更易合并中樞神經系統隱球菌感染，血隱球菌莢膜多糖抗原陽性率較低，空洞征發生率較高，胸部CT表現以單發結節/腫塊型病灶為主，雙側肺受累更多見；而非免疫抑制患者以多發結節/腫塊型病灶為主，單側肺受累多見。通過以上研究結果，可以讓臨床醫師對不同免疫狀態PC患者的臨床特征有更深的認識，從而提高對PC的診治水平。

暈輪征、支氣管充氣征、樹芽征、空洞征(見圖5)、毛刺征、胸腔積液、縱隔/肺門淋巴結腫大、病變部位(上中肺、下肺、上下肺)、受累肺側(單側肺、雙側肺)。

注：男，34歲，教師，無臨床癥狀，體檢發現左下肺結節

圖1 患者1胸部CT檢查結果顯示單發結節/腫塊型病灶

Figure 1 A solitary nodule/mass lesion of No.1 representative PC patient found by chest CT scanning

注：男，46歲，確診AIDS半年，抗HIV病毒治療半年，發熱、頭痛、惡心嘔吐1個月就診，無呼吸道癥狀，胸部CT見雙肺多發結節，同時合并隱球菌腦膜炎

圖2 患者2胸部CT檢查結果顯示多發結節/腫塊型病灶

Figure 2 Multiple nodules/mass lesions of No.2 representative PC patient found by chest CT scanning

注：女，46歲，胸悶氣促、咳嗽1月余就診，胸部CT見左下肺實變影，內伴支氣管充氣征

圖3 患者3胸部CT檢查結果顯示肺炎型病灶

Figure 3 Pneumonic lesion of No.3 representative PC patient found by chest CT scanning

注：男，17歲，學生，發熱、咳嗽1周就診，胸部CT示右上肺實變、片狀滲出影(圖A)與左下肺腫塊(圖B)混合型病灶

圖4 患者4胸部CT檢查結果顯示混合型病灶

Figure4MixedlesionofNo.4representativePCpatientfoundbychestCTscanning

注：男，41歲，AIDS患者，發熱1個月就診，胸部CT示左下肺結節伴空洞形成

圖5 患者5胸部CT檢查結果顯示空洞征

Figure 5 Cavities of No.5 representative PC patient found by chest CT scanning

2 結果

2.1 一般資料 兩組性別、年齡、治療方案比較，差異無統計學意義(P>0.05)；免疫抑制組入院至確診時間短于非免疫抑制組，住院時間長于非免疫抑制組，死亡率高于非免疫抑制組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 臨床表現 兩組無癥狀、發熱、咳嗽、胸悶、胸痛、咯血發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；免疫抑制組頭痛、惡心嘔吐、合并隱球菌腦膜炎發生率高于非免疫抑制組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 輔助檢查 免疫抑制組白細胞計數、血清清蛋白水平、血隱球菌莢膜多糖抗原陽性率、CD3+T淋巴細胞水平、CD4+T淋巴細胞水平低于非免疫抑制組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組白細胞計數>10×109/L率、紅細胞沉降率、C反應蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表3)。兩組病灶類型比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中免疫抑制組單發結節/腫塊型病灶發生率低于非免疫抑制組，多發結節/腫塊型病灶發生率高于非免疫抑制組，差異有統計學意義(P<0.05)；免疫抑制組空洞征發生率高于非免疫抑制組，單側肺受累發生率低于非免疫抑制組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組磨玻璃影發生率、暈輪征發生率、支氣管充氣征發生率、樹芽征發生率、毛刺征發生率、胸腔積液發生率、縱隔/肺門淋巴結腫大發生率、病變部位比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表4)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值

表2 兩組患者臨床表現比較〔n(%)〕

表3 兩組患者實驗室檢查結果比較

注：a為χ2值；b為有4例患者未做血隱球菌莢膜多糖抗原檢查，c為有13例患者未做血隱球菌莢膜多糖抗原檢查

表4 兩組患者胸部CT特點比較〔n(%)〕

注：與非免疫抑制組比較，aP<0.05

3 討論

新型隱球菌廣泛分布于自然界，是人類主要的致病菌，該菌主要侵犯中樞神經系統，可播散至肺、皮膚黏膜、關節和其他臟器，呈亞急性或慢性病程，各年齡組均可發病，男性多發，嬰幼兒及老年人中報道較少[5]。本研究84例患者中，77.4%為男性患者，年齡主要集中在40～50歲，提示中年男性是PC高發人群。

PC起病多隱匿，臨床表現無特異性，多數患者可無明顯癥狀或僅出現輕至中度呼吸道癥狀伴輕微非特異性全身癥狀，非免疫抑制PC患者較少出現肺外癥狀，但免疫抑制患者易合并隱球菌腦膜炎[6]。本研究結果顯示，兩組無癥狀、發熱、咳嗽、胸悶、胸痛、咯血發生率無差異；免疫抑制組頭痛、惡心嘔吐、合并隱球菌腦膜炎發生率高于非免疫抑制組，且免疫抑制組有高達58.1%患者合并隱球菌腦膜炎；與相關研究結果較為一致[6]。故而針對以頭痛、惡心嘔吐就診的免疫抑制患者，需高度警惕合并隱球菌腦膜炎的可能。

本研究結果顯示，免疫抑制組白細胞計數、血清清蛋白水平、血隱球菌莢膜多糖抗原陽性率、CD3+T淋巴細胞水平、CD4+T淋巴細胞水平低于非免疫抑制組，兩組白細胞計數>10×109/L率、紅細胞沉降率、C反應蛋白水平無差異，說明免疫抑制患者對隱球菌感染的免疫反應能力更差。國內彭平等[7]亦報道，AIDS患者隱球菌莢膜多糖抗原陽性率僅39%，而非AIDS患者隱球菌莢膜多糖抗原陽性率高達80%，故而免疫抑制患者隱球菌莢膜多糖抗原檢查敏感性明顯下降，臨床上對隱球菌莢膜多糖抗原陰性的免疫抑制疑似患者仍需積極檢查進一步排除PC可能。

PC影像學表現多樣，無特異性，與患者的免疫狀態相關[8]。常見表現有：(1)結節/腫塊型病灶：孤立或多發，可有毛刺征或分葉征，占66.0%～90.3%，大小多在5～30 mm，邊界不清，病灶內可出現空泡征，增強掃描可見不均勻強化，極易誤診為肺癌[8]；(2)肺炎型病灶：單發或多發斑片狀陰影，常見于免疫功能低下者，易誤診為肺炎或肺結核[9]；(3)混合型病變：結節、腫塊、斑片狀陰影等共存，少數出現胸腔積液、縱隔/肺門淋巴結腫大[9]；(4)彌漫性粟粒狀影：較為少見，易誤診為粟粒性肺結核[10]。目前關于不同免疫狀態患者影像學表現特點的相關研究報道仍有較大出入，SIDER等[11]報道HIV感染患者PC以肺實變為主要胸部CT征象，而結節/腫塊影少見，但樣本例數較少；而XIE等[12]報道非免疫抑制和免疫抑制患者均以結節/腫塊型病灶為主，免疫抑制患者結節內空洞征發生率更高，而非免疫抑制患者病灶內支氣管充氣征發生率更高。本研究結果顯示，免疫抑制組單發結節/腫塊型病灶發生率低于非免疫抑制組，多發結節/腫塊型病灶、空洞征發生率高于非免疫抑制組，與XIE等[12]的結果一致。病灶的分布范圍文獻報道也存在較大差異，YAMAKAWA等[8]報道PC的病灶主要分布于下肺，但也有文獻報道其分布無明顯特異性[12]。本研究結果顯示，兩組病變部位無差異，而免疫抑制組單側肺受累發生率低于非免疫抑制組，說明免疫抑制PC患者肺部病灶分布范圍更廣，病情更加嚴重。

PC治療方案的選擇必須就機體的免疫狀態和有無播散進行評估，無免疫抑制的PC患者對治療反應好[6]。美國感染病學會指南[13]指出：對于非免疫抑制的輕-中癥原發性PC患者，給予口服氟康唑(400 mg/d)治療6～12個月，對于合并隱球菌腦膜炎的HIV感染患者，首選兩性霉素B 0.7～1.0 mg·kg-1·d-1聯合5-氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1強化治療2周(不耐受者可選用兩性霉素B脂質體)，之后應用氟康唑鞏固和維持治療至少12個月，對免疫功能不能恢復者需要長期維持治療；而手術治療適用于明確診斷或影像學持續異常且抗真菌治療無效的患者。本研究結果顯示，兩組患者治療方案無差異，免疫抑制組入院至確診時間短于非免疫抑制組，住院時間長于非免疫抑制組，且死亡率高于非免疫抑制組，說明免疫抑制患者對臨床治療反應差，預后差。

臨床上PC發病率不高，本研究收集的樣本例數有限，可能對研究結果有一定影響，今后仍需進一步采取大樣本的研究對這一結果加以證實。

綜上所述，免疫抑制患者PC更易合并中樞神經系統隱球菌感染，多以頭痛、惡心嘔吐為首診原因，病死率較高，且血隱球菌莢膜多糖抗原陽性率較低，以多發結節/腫塊型病灶、雙側肺受累為主，空洞征發生率較高；而非免疫抑制患者PC以單發結節/腫塊型病灶、單側肺受累為主。雖然PC的臨床及影像學表現均缺乏特異性，但臨床醫生如對本病充分認知、高度重視，對疑似患者積極進行針對性的檢查，則可明顯降低誤診率，做到早期發現、早期治療。

作者貢獻：汪群智進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，數據收集、整理，統計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文；盛美玲進行論文、英文的修訂；郭安負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

[1]BADDLEY J W,PERFECT J R,OSTER R A,et al.Pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection:factors associated with disseminated disease[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2008,27(10):937-943.

[2]YE F,XIE J X,ZENG Q S,et al.Retrospective analysis of 76 immunocompetent patients with primary pulmonary cryptococcosis[J].Lung,2012,190(3):339-346.DOI:10.1007/s00408-011-9362-8.

[3]劉又寧,佘丹陽,孫鐵英,等.中國1998年至2007年臨床確診的肺真菌病患者的多中心回顧性調查[J].中華結核和呼吸雜志,2011,34(2):86-90.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2011.02.004. LIU Y N,SHE D Y,SUN T Y,et al.A multicentre retrospective study of pulmonary mycosis clinically proven from 1998 to 2007[J].Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases,2011,34(2):86-90.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2011.02.004.

[4]中華醫學會呼吸病學分會感染學組,中華結核和呼吸雜志編輯委員會.肺真菌病診斷和治療專家共識[J].中華結核和呼吸雜志,2007,30(11):821-834.DOI:10.3760/j.issn:1001-0939.2007.11.008. Infection Group of Chinese Medical Association,Editorial Board of Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases.Expert consensus on diagnosis and treatment of pulmonary mycosis[J].Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases,2007,30(11):821-834.DOI:10.3760/j.issn:1001-0939.2007.11.008.

[5]HADDAD N,CAVALLARO M C,LOPES M P,et al.Pulmonary cryptococcoma:a rare and challenging diagnosis in immunocompetent patients[J].Autops Case Rep,2015,5(2):35-40.DOI:10.4322/acr.2015.004.

[6]CHANG C C,SORRELL T C,CHEN S C.Pulmonary cryptococcosis[J].Semin Respir Crit Care Med,2015,36(5):681-691.DOI:10.1055/s-0035-1562895.

[7]彭平,余成秀,蔡衛平,等.艾滋病和非艾滋病患者并發肺隱球菌病的臨床特點對照分析[J].實用醫學雜志,2014,30(22):3625-3627.DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2014.22.028. PENG P,YU C X,CAI W P,et al.Comparative analysis of clinical features of pulmonary cryptococcosis in AIDS and non AIDS patients[J].The Journal of Practical Medicine,2014,30(22):3625-3627.DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2014.22.028.

[8]YAMAKAWA H,YOSHIDA M,YABE M,et al.Correlation between clinical characteristics and chest computed tomography findings of pulmonary cryptococcosis[J].Pulm Med,2015,2015:703407.DOI:10.1155/2015/703407.

[9]HADDAD N,CAVALLARO M C,LOPES M P,et al.Pulmonary cryptococcoma:a rare and challenging diagnosis in immunocompetent patients[J].Autops Case Rep,2015,5(2):35-40.DOI:10.4322/acr.2015.004.

[10]KELLY S,MARRIOTT D.Miliary pulmonary cryptococcosis[J].Med Mycol Case Rep,2014,6:22-24.DOI:10.1016/j.mmcr.2014.08.004.

[11]SIDER L,WESTCOTT M A.Pulmonary manifestations of cryptococcosis in patients with AIDS:CT features[J].J Thorac Imaging,1994,9(2):78-84.

[12]XIE L X,CHEN Y S,LIU S Y,et al.Pulmonary cryptococcosis:comparison of CT findings in immunocompetent and immunocompromised patients[J].Acta Radiol,2015,56(4):447-453.DOI:10.1177/0284185114529105.

[13]PERFECT J R,DISMUKES W E,DROMER F,et al.Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of America[J].Clin Infect Dis,2010,50(3):291-322.DOI:10.1086/649858.

(本文編輯：崔麗紅)

Clinical Features of Pulmonary Cryptococcosis in Immunocompromised and Immunocompetent Patients

WANGQun-zhi,GUOAn*,SHENGMei-ling

DepartmentofRespiratoryMedicine,JinhuaPeople′sHospital,Jinhua321000,China

*Correspondingauthor:GUOAn,Chiefphysician;E-mail:drwqz82@sina.com

Objective To investigate the clinical features of pulmonary cryptococcosis(PC) in immunocompromised and immunocompetent patients with a view to helping clinicians to improve the level of diagnosis and treatment of the disease.Methods A retrospective study was conducted on 84 selected inpatients with PC treated in Jinhua People′s Hospital from January 2008 to December 2015.Of them,those with AIDS,or organ transplant,or long-term treatment with corticoid and immunosuppressive drugs were assigned to the immunocompromised group(43 cases),and the other who had not the above mentioned diseases or treatment were assigned to the immunocompetent group(41 cases).The baseline characteristics,clinical manifestations and auxiliary examination results were collected and compared between the two groups.Results Compared with the immunocompetent group,the immunocompromised group had shorter time needed to make the diagnosis(time was calculated from the admission),longer length of stay and higher mortality rate(P<0.05).The incidences of headache,nausea and vomiting,and cryptococcal meningitis in the immunocompromised group were higher than those in the immunocompetent group(P<0.05).The white blood cell count,serum albumin level,the positive rate of cryptococcal capsular polysaccharide antigen,CD3+T lymphocytes and CD4+T lymphocytes levels in the immunocompromised group were lower than those in the immunocompetent group(P<0.05).The immunocompromised group had lower incidences of solitary nodule/mass lesion but higher incidences of multiple nodules/mass lesions than the immunocompetent group(P<0.05).The immunocompromised group had higher incidence of cavity and lower incidence of unilateral lung involvement compared with the immunocompetent group(P<0.05).Conclusion Immunocompromised patients with PC are prone to central nervous system involvement with headache,nausea and vomiting as the main reasons for most initial visits.Moreover,they are characterized by increased mortality rate,decreased positive rate of cryptococcal capsular polysaccharide antigen,and multiple nodules/mass lesions and increased probability of cavities and bilateral lung involvement as the main imaging performance.The immunocompetent patients with PC are often found to have a solitary nodule/mass lesion and unilateral lung involvement as the imaging performance.

Cryptococcosis;Lung;Immunocompromised host;Clinical features

R 519.4

A DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.011

2016-10-10；

2017-03-22)

10.1007/s10096-008-0529-z.

*通信作者：郭安，主任醫師；E-mail：drwqz82@sina.com

汪群智,郭安,盛美玲.免疫抑制和非免疫抑制患者肺隱球菌病臨床特征分析[J].中國全科醫學，2017，20(15)：1839-1844.[www.chinagp.net]

WANG Q Z,GUO A,SHENG M L.Clinical features of pulmonary cryptococcosis in immunocompromised and immunocompetent patients[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1839-1844.