戰創傷損害控制理論的研究現狀和進展

王新宇，潘鐵文

·講 座·

戰創傷損害控制理論的研究現狀和進展

王新宇，潘鐵文

近年來戰創傷事件頻發，給人類生命財產造成重大損失。嚴重創傷患者生理功能紊亂，病情不穩定，死亡率較高，如何提高救治成功率成當務之急。在臨床實踐中，逐漸形成損害控制這一理論,并得到豐富與發展，眾多經驗和數據表明，損害控制理論可以顯著提高嚴重創傷患者生存率。本文就損害控制理論的概念、應用指征、機制、方法的研究現狀和進展進行闡述。

戰創傷; 損害控制; 凝血障礙

戰場上的火器傷和沖擊傷，以及生活中道路交通傷、墜落傷、機械傷頻發，給人類生命財產造成巨大損失。每年因創傷導致的死亡和殘疾人數分別占總死亡和總殘疾人數的10%和16%[1]。在美國，創傷是1～44歲人群死亡的首位原因。輕微的創傷對人體影響較小，處理比較簡單。嚴重的創傷使機體處于極端狀態下，生理內環境完全紊亂，病情危急變化多端,臨床處理十分棘手。對于嚴重創傷患者，過去臨床治療給予充足補液對抗失血性休克、徹底手術修復為主，但死亡率一直居高不下。隨著醫學的不斷進步，尤其是現代戰爭對醫學發展的推動，使人們思想觀念發生變化，治療策略逐漸調整，逐漸形成了損害控制(damage control)這一理論。

1 損害控制理論的概念變化

Stone最先提出損害控制外科(DCS)的概念。Rotondo從治療腹部穿透傷患者的過程中提出了DCS標準治療三個階段，標志著損害控制理論的初步形成。隨后DCS的概念也進行了一定的修改，最新的DCS認為，嚴重創傷患者首先需要簡化的初期手術控制出血和感染，待生命體征平穩后再做后續處理。2007年，Holcomb提出損害控制復蘇(DCR)的概念，將它描述為“處理死亡三聯征的積極早期治療策略”，現在的觀點認為，復蘇應貫徹于救治的全過程。廣義的DCR應該包含四部分：補液復蘇、初期手術、ICU復蘇、后期確定性手術。而后三部分是損害控制外科(DCS)的內容，DCS是DCR的重要組成部分。

2 損害控制理論的應用指征

多數傷者可以通過常規的方式處理，僅有約10%的嚴重創傷患者需要使用損害控制技術。嚴重創傷患者，機體代償已達到極限，無法耐受長時間的麻醉和手術，貿然長時間的手術對機體造成的“二次打擊”會使死亡率增加。對于這部分人應使用損害控制技術，且損害控制應用的越早預后往往越好。此外，對于缺乏手術條件的場所如戰場、災害現場、偏遠地區的傷者采用損害控制理論先處理致命威脅，再后送設施齊全的醫院治療，可最大程度挽救患者生命。損害控制的適應證沒有統一的標準，一般來說，嚴重的生理功能紊亂、嚴重的代謝性酸中毒(pH<7.2)、術前或術中低體溫(體溫<34°C)、凝血障礙、嚴重出血(紅細胞>10U)提示患者內環境嚴重紊亂，需要采用損害控制理論[2]。

3 對創傷病理生理機制的認識深化

低體溫、凝血功能障礙和酸中毒被稱為“致死三聯征”，它們相互影響并形成惡性循環，此外創傷炎癥和創傷免疫反應也有一定的作用。

3.1 代謝性酸中毒 酸中毒常定義為血pH<7.35、組織灌注不足、大量含氯的生理鹽水輸入都是酸中毒的原因。乳酸正常≤2mmol/L，組織灌注不足致大量乳酸蓄積，乳酸水平的高低可間接反映機體組織灌流低氧情況和乳酸酸中毒程度。Odom等[3]認為越高的初始乳酸水平和越低的6h內乳酸清除率可獨立預測創傷患者死亡增加的風險，而動脈乳酸正常化是目前為止最好的確定復蘇終點的指標之一[4]。

3.2 低體溫 中心體溫<35°C定義為低體溫。當體溫<28°C時，呼吸頻率下降甚至停止，心肌收縮力減弱，出現室顫或心臟停搏。低血容量、液體復蘇、機體散熱都是發生低體溫的機制。低體溫減弱凝血因子的活性和血小板的功能，抑制纖維蛋白原和三磷酸腺苷(ATP)合成。研究表明，未控制的低體溫是病死率增加的一個獨立預測因素[5]。盡管輕-中度的低體溫(33～35°C)對于顱內壓升高的顱腦創傷患者可降低腦組織耗氧量，可能有神經保護作用[6]，但整體上弊大于利，不值得提倡。

3.3 凝血障礙 創傷早期由于內源性凝血失衡導致的凝血功能障礙稱之為急性創傷性凝血功能障礙(ATC)。凝血障礙的機制近年來被廣泛探索，幾種關鍵因素可能促進ATC的發生，包括組織損傷、低灌注、炎癥反應、酸中毒、低體溫、血液稀釋、血小板功能異常，其中組織損傷和低灌注是最重要的始動因素。ATC具體機制尚未完全闡明，目前有三種假說：第一種假說認為ATC是彌漫性血管內凝血(DIC)的一種表型變異[7]；第二種神經內分泌假說認為創傷引起的交感腎上腺反應和兒茶酚胺誘導的內皮損傷是ATC的原因；第三種假說認為ATC是由蛋白質C抗凝旁路介導，該假說認為組織損傷和低灌注是ATC的始動因素，組織損傷后暴露內皮下基質，使組織因子和膠原蛋白增多，導致血液凝固和血小板的激活，產生大量凝血酶。組織低氧使凝血酶直接刺激內皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活物(t-PA)和凝血酶調節蛋白，該蛋白與凝血酶結合后，形成凝血酶-凝血酶調節蛋白復合物，激活蛋白C，抑制內源性凝血途徑，進而抑制PAI-1和凝血因子Ⅴa、Ⅶa活性，從而促進纖溶。目前第三種假說被廣泛接受，但仍有一些異議。有研究認為激活的蛋白C并沒有明顯的纖溶作用，因此該假說也有一定瑕疵[8]。

因為急性創傷性凝血功能障礙可能出現最早，對患者的危害大和對后續的救治工作產生不利影響，故早期的診斷和預防比治療更有意義。傳統的診斷方法如凝血酶原時間(PT)、部分活化凝血酶原時間(APTT)、國際標準比率(INR)、纖維蛋白原對診斷提供一定的幫助，相比之下，PT/INR比值對診斷凝血因子缺乏顯得更為敏感。Peltan等[9]認為升高的INR是嚴重創傷患者死亡的一項風險因素，因此針對INR>1.5的急性創傷性凝血功能障礙病人積極治療意義更大。但以上傳統檢測方法只能反映凝血因子缺乏，不能評估凝血酶的潛能，血栓彈力圖分析儀(TEG)、旋轉式血栓彈力測定法(ROTEM)等新方法的提出可以很好地評估纖溶功能。與傳統實驗室診斷方法相比，TEG和ROTEM 能夠反映創傷患者凝血狀態的全貌，有助于早期診斷凝血功能障礙，指導輸血治療。最近的一項研究表明，TEG和ROTEM A10 與血小板計數、纖維蛋白原水平息息相關，可以用來預測輸血需求[10]。Yang和Yu[11]認為血漿和肽素(Copeptin)升高可以預測嚴重腦損傷患者出現急性創傷性凝血功能障礙。此外，一種內皮產生的多糖-蛋白復合物降解產物syndecan-1,與凝血障礙、死亡率密切相關[12]，對診斷可能有幫助。

3.4 創傷炎癥反應 炎癥失控性反應導致的免疫功能紊亂、內環境紊亂是造成多器官功能不全的關鍵原因。機體受到嚴重創傷后，機體體內會產生大量的炎癥介質呈“瀑布樣”分布。創傷炎癥產生主要因為炎性介質、核因子-κb、髓系細胞觸發受體-1、C-反應蛋白、凝血系統、降鈣素原等方面的的共同作用[13]。合適的復蘇方案可降低KC、巨噬細胞炎性蛋白1-α(MIP-1α)、MIP-2等細胞因子和腸肺的過氧化物酶水平，因此可以降低全身炎癥反應和器官損傷，對治療有一定幫助[14]。

3.5 創傷免疫反應 免疫激活可能與線粒體損傷相關分子和組蛋白復合物DNA的釋放相關，通過蛋白降解和氧化應激的機制放大凝血途徑，從而加重組織損傷。

4 現代DCR組成

4.1 第一階段(院前初步評估與治療) 包括評估傷情、允許性低血壓和限制性補液、止血復蘇、快速有序的麻醉插管、保暖、適宜時機送往手術室等一系列措施。

4.1.1 快速準確的傷情評估是治療的前提。只有精準的評估才能決定優先處理的內容，如當患者出現心跳驟停時，心腦肺復蘇是壓倒一切的治療需求。

4.1.2 允許性低血壓和限制性補液。以往強調補足晶體液治療失血性休克以防止組織器官灌注不足，但隨著人們對創傷機制認識不斷深入和臨床經驗不斷積累，大量補充晶體會對凝血功能有不利影響甚至加重出血，容許性低血壓被提倡。目前臨床指南都傾向于在創傷患者中嚴格控制靜脈輸液量，對于無顱腦損傷的患者，若能觸及橈動脈搏動，即應停止靜脈液體輸注。將血壓控制在比正常稍低的水平(如90mmHg)，即能維持組織器官的灌注[15]。而對于顱腦創傷患者，則不提倡容許性低血壓，因為對于這部分患者來說，腦灌注壓對于腦組織供氧至關重要，持續的低血壓會造成腦水腫和顱內壓升高，死亡率也會成倍增加[16]。

4.1.3 止血復蘇。強調將血制品作為早期液體復蘇的一線選擇，取代以往經驗性的晶體復蘇觀念，同時視情況輸注氨甲環酸、凝血酶原復合物和活化凝血因子Ⅶa，包括以下內容(止血復蘇方案的變化見表1[17])。

(1)大量輸血方案(MTP):MTP 是一個按照預先制定的血液成分方案予以輸血，旨在搶救患者過程中有一套系列的成分輸血方式，盡早恢復血容量和早期預防稀釋性凝血功能障礙。研究人員建議對于大出血者立即啟動大量輸血方案。MTP強調按比例輸血和目標導向輸血。目前研究認為，早期新鮮冰凍血漿、血小板、紅細胞懸液按1∶1∶1輸入可以極大地降低患者死亡率，首輪將新鮮冰凍血漿、血小板、紅細胞懸液各6U和冷沉淀10U的比例輸入，第二輪輸血包括6U濃縮紅細胞懸液、6U新鮮冰凍血漿及10冷沉淀。若出血仍未控制，從首輪用法重新開始，并定期監測血常規及凝血功能。郜貽武等[18]回顧性選取2008年1月～2013 年10月就診的312例嚴重多發傷患者，根據復蘇方式的不同將患者分為觀察組和對照組，每組各156例。對照組采取傳統的復蘇方案(1∶4)，觀察組采取損害控制性復蘇方案救治(1∶1∶1)，對比兩組患者的臨床療效及并發癥、住院時間等情況。結果觀察組患者的低體溫時間、凝血功能時間、酸中毒時間、出血量、創傷性凝血病的發病率及死亡率、住院時間均明顯低于對照組，說明采取1∶1∶1復蘇效果明顯優于傳統的復蘇方案。Holcomb等[19]的研究認為，盡管1∶1∶1與1∶1∶2的復蘇方案在24h或30d的總體死亡率無明顯差異，但因1∶1∶1方案中有更多患者得以止血和更少患者死于失血，因此更加安全有效，臨床醫生應該選用該種輸血方案[19]。

(2)氨甲環酸的應用：CRASH-2隨機試驗研究認為，氨甲環酸可以降低創傷患者出血死亡的風險，基于此，氨甲環酸應當在創傷出血時應用，他們隨后的研究推薦將氨甲環酸作為創傷后首選止血劑，創傷后3h內接受氨甲環酸治療者可改善生存率，而3h后給藥可能無效[20]。對于顱腦創傷患者，研究認為氨甲環酸降低顱內出血范圍的擴大，可能改善創傷性顱腦損傷患者的預后[21]。

(3)凝血酶原復合物、凝血因子ⅩⅢ、重組因子Ⅶa(rFⅦa)的應用：凝血酶原復合物是人血清來源的一組維生素K依賴的凝血因子，目前被用于心血管及創傷科，可減少出血、減少輸血量，但相關研究較少，尚缺乏血栓風險評估。ⅩⅢ因子可以交聯纖維蛋白和膠原蛋白，形成網狀結構，有助于止血和組織修復。對于凝血障礙導致的ⅩⅢ缺乏者，給予凝血因子ⅩⅢ可提高止血的療效。rFⅦa對于嚴重創傷患者能夠減少圍手術期血液丟失和輸血需求。雖然有研究稱對于嚴重創傷且有死亡三聯征的患者使用凝血因子Ⅶa可以使部分患者獲益[22]，但可能有產生動脈栓塞的風險，尤其是老年人。以上凝血因子的安全性和有效性還需要進一步研究證實，且輸注的時機、含量暫無統一標準，因此不建議將凝血因子作為出血時的一線用藥，對于成分輸血無效即難治性出血者，可以嘗試使用。

表1 大出血患者止血復蘇方案的變化

4.2 第二階段(初期手術) 顱腦、胸、腹部損傷分別占創傷致死原因的前三位[23]。顱腦重型損傷病情兇險，致死、致殘率極高。初期手術應盡量簡化，如迅速去骨瓣減壓、血腫的穿刺引流或鉆孔引流以降低顱內壓，防止腦疝的發生，可顯著提高救治成功率。胸部創傷以心臟損傷、肺損傷、胸內大血管損傷多見，心臟損傷和大血管損傷出血多，易休克，肺損傷常會發展至急性呼吸窘迫綜合征，是造成患者死亡的主要原因。一般的出血采用縫合、修補初步止血，對于心臟大出血可能需要壓迫上腔靜脈心房入口處阻斷血液回流再進行修補。對于肺部大出血可短暫夾閉肺門進行縫合修補，有時需要行肺葉切除。待以上處理完畢后，臨時關閉胸腔可減少胸壁血管的出血，再轉入ICU進行下一步的治療。腹部嚴重創傷患者進入手術室后立即開腹探查控制出血和污染、包扎、臨時關閉傷口。控制出血是首要任務，對于一些小的、明確的出血點給予結扎或縫扎。腹腔填塞止血既省時又有效,已幾乎用于所有腹腔內器官和腹膜后組織的出血，紗布、手術巾及外科敷料,是肝周、腹腔填塞最常用的材料。若以上方法無效，球囊導管血管阻斷術和臨時血管分流術作為替代性的兩種方案，其有效性得到認可，近年來運用較多[24]。出血被控制后,避免空腔臟器的消化液或糞便繼續污染腹腔尤為重要。小腸穿孔如果比較局限可以簡單縫合，廣泛的損傷可以局部切除，但步驟應精簡以節省時間。泌尿系統損傷可以通過修補、球囊導尿、腎造瘺等方法處理，膽管胰管損傷起初需要引流防止發生瘺，待生命體征穩定再行修補或切除。因器官特別是腸管的暴露,會導致其干燥、壞死和大量蛋白及體液的流失,可選用包扎、圈套、真空輔助閉合技術(VAC)[25]臨時關閉腹腔。

4.3 第三階段(重癥監護室ICU復蘇) 包括生命體征監測、足夠的氧供、保暖、糾正凝血障礙等，一般需要12～36h，待患者生理功能恢復和檢查指標正常后方能進入下一環節。

4.4 第四階段(再次確定性手術) 患者病情穩定后實施再探查手術，修補全部損傷，徹底關閉腹腔。

5 總結和展望

損害控制理論從無到有，再從DCS到DCR，在過去的二、三十年里發生了巨大的變化，這得益于對創傷病理生理機制認識的不斷深入和臨床經驗的不斷積累。由于對機制的研究還不透徹，所以在治療方面并沒有一個標準化、操作性強的治療方案，更多的是經驗性治療。加快對發病機制的研究，建立一套完整的治療方案，是目前損傷研究的重點。提高院前急救質量與學科間的合作交流，是另一重要內容。損害控制理論給醫者更多的啟示是，當處理一個復雜問題比較困難時可以先解決主要矛盾，再處理次要矛盾，這在醫學研究中十分重要。損害控制理論今后會更加豐富發展起來，在各個臨床學科中運用的越來越廣泛，對臨床救治工作產生深遠的影響。

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(本文編輯： 郭 衛)

Current status and progress of research on damage control theory of war and traumatic injuries

WANG Xin-yu,PAN Tie-wen

( Division of Thoracic Surgery,Third Affiliated Hospital of the Second Military Medical University(AnTing Hospital),Shanghai 201805,China)

In recent years, war and traumatic events occour frequently, resulting in tremendous loss of lives and property.It is our top priority to improve the success rate in the treatment of severe trauma patients because of a shockingly high mortality rate due to physiological dysfunction and unstable vital signs .In clinical practice,damage control surgery has been developed and enriched gradually.As enormous experience and data indicated,damage control surgery can improve the survival rate of severe trauma patients.This article will review the present situation and development of the concept，indication，mechanism，method of damage control theory.

war and traumatic injuries; damage control; coagulopathy

1009-4237(2017)03-0238-04

201805 上海，第二軍醫大學第三附屬醫院(安亭醫院)

潘鐵文，E-mail:13601616543@163.com

R 64

A 【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2017.03.025

2016-05-22；

2016-08-15)