大劑量N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療慢性阻塞性肺疾病并肺間質纖維化的臨床療效

陳珊珊，李華敏，陳建壽，李材忠

·藥物與臨床·

大劑量N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療慢性阻塞性肺疾病并肺間質纖維化的臨床療效

陳珊珊1，李華敏2，陳建壽1，李材忠1

目的 觀察大劑量N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)并肺間質纖維化(PIF)的臨床療效。方法 選取海南省儋州市人民醫院2014年3月—2016年9月收治的COPD并PIF患者78例，隨機分為對照組與觀察組，每組39例。對照組患者給予糖皮質激素治療，觀察組患者在對照組基礎上給予乙酰半胱氨酸顆粒600 mg/次治療；兩組患者均連續治療3個月。比較兩組患者治療前后肺功能指標〔第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)、肺活量占預計值百分比(VC%)、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO/VA%)〕及血清轉化生長因子β(TGF-β)、血管內皮生長因子(VEGF)水平，臨床療效，并觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。結果 兩組患者治療前FEV1%、VC%、DLCO/VA%比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1%、VC%、DLCO/VA%均高于對照組(P<0.05)。兩組患者治療前血清TGF-β、VEGF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清TGF-β、VEGF水平低于對照組(P<0.05)。觀察組患者臨床療效優于對照組(P<0.05)。治療期間對照組患者出現肺部感染2例，觀察組患者未出現不良反應。結論 大劑量N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療COPD并PIF的臨床療效確切，可有效改善患者肺功能，降低血清TGF-β、VEGF水平，且安全性較高。

肺疾病，慢性阻塞性；肺纖維化；N-乙酰半胱氨酸；糖皮質激素類；治療結果

陳珊珊，李華敏，陳建壽，等.大劑量N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療慢性阻塞性肺疾病并肺間質纖維化的臨床療效[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(3)：97-100.[www.syxnf.net]

CHEN S S，LI H M，CHEN J S,et al.Clinical effect of large-dose N-acetylcysteine combined with glucocorticoid in treating COPD patients complicated with pulmonary interstitial fibrosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(3)：97-100.

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床常見的呼吸系統疾病之一，以不完全可逆氣流受限為主要特征，具有致殘率、致死率較高等特點。隨著病情進展，COPD患者會發生肺間質纖維化(PIF)并逐步取代肺氣腫，PIF是COPD發展的必然趨勢之一[1]。COPD患者PIF的發病具有隱匿性，但患者病情呈進行性加重，可導致呼吸衰竭等，進而對臨床治療及患者預后等造成不利影響。目前，臨床上常采用糖皮質激素、戒煙禁酒、低流量吸氧及N-乙酰半胱氨酸等治療COPD，均具有一定臨床療效[2]。近年研究表明，N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療COPD的臨床療效確切，但關于N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療COPD并PIF臨床療效的研究報道較少[3]。本研究旨在觀察大劑量N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療COPD并PIF的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取海南省儋州市人民醫院2014年3月—2016年9月收治的COPD并PIF患者78例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[4]中的COPD及PIF診斷標準：(1)呼氣性呼吸困難向混合型呼吸困難轉變，呈加重趨勢；(2)肺部可聞及Velcro啰音；(3)胸部X線檢查結果示彌漫點狀或結節狀陰影；(4)存在混合型或阻塞性通氣功能障礙；(5)胸部CT檢查結果提示肺氣腫及PIF。排除標準：(1)特發性PIF；(2)因職業、工作環境因素所致PIF；(3)合并高血壓、心臟病者；(4)合并支氣管擴張、肺結核者；(5)對本研究所用藥物過敏者；(6)因個人原因不能完成研究者。將所有患者隨機分為對照組與觀察組，每組39例。兩組患者性別、年齡、COPD病程比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

注：COPD=慢性阻塞性肺疾病；a為χ2值

1.2 治療方法 對照組患者給予糖皮質激素治療，即注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(Pfizer Manufacturing Belgium NV生產，注冊證號：H20130301)靜脈推注，80 mg/次，1次/d；治療2周后根據患者情況改為口服甲潑尼龍片(輝瑞制藥有限公司生產，注冊證號：H20100730)20 mg/次，1次/d，維持治療。觀察組患者在對照組基礎上給予乙酰半胱氨酸顆粒(廣東百澳藥業有限公司生產，國藥準字H20030732)沖服，600 mg/次，3次/d。兩組患者均連續治療3個月。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組患者治療前后肺功能指標，包括第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)、肺活量占預計值百分比(VC%)、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO/VA%)。(2)比較兩組患者治療前后血清轉化生長因子β(TGF-β)及血管內皮生長因子(VEGF)水平：分別于治療前后采集患者清晨空腹外周靜脈血2 ml，采用南寧市佳業醫療責任有限公司生產的全自動凝血功能檢測儀(CS-2200i)、雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清TGF-β、VEGF水平，試劑盒均購自深圳芬德生物技術有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(3)臨床療效：參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[4]中的臨床療效判定標準，以治療后患者咳嗽次數<10次/d、肺部吸氣性爆裂音及氣促均消失、影像學檢查結果示PIF面積吸收>50%、肺一氧化碳彌散量(DLCO)增加>15%為顯效，以治療后患者咳嗽次數為10～20次/d、輕度體力勞動后存在氣促、深呼吸時伴有吸氣性爆裂音、影像學檢查結果示PIF面積吸收20%～50%、DLCO增加6%～15%為有效，以治療后未達到上述標準為無效。(4)觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1 肺功能指標 兩組患者治療前FEV1%、VC%、DLCO/VA%比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1%、VC%、DLCO/VA%均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 血清TGF-β、VEGF水平 兩組患者治療前血清TGF-β、VEGF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清TGF-β、VEGF水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(u=4.523，P=0.033，見表4)。

2.4 不良反應 治療期間對照組患者出現肺部感染2例，觀察組患者未出現不良反應。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標比較±s，%)

注：FEV1%=第1秒用力呼氣容積占預計值百分比，VC%=肺活量占預計值百分比，DLCO/VA%=單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預計值百分比

Table3ComparisonofserumlevelsofTGF-βandVEGFbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數TGF-βVEGF治療前治療后治療前治療后對照組390.51±0.080.45±0.06423.22±49.32349.36±40.31觀察組390.51±0.070.33±0.05421.03±51.13273.52±34.01t值0.2102.1120.1452.026P值0.8340.0380.8850.046

注：TGF-β=轉化生長因子β，VEGF=血管內皮生長因子

表4 兩組患者臨床療效比較(例)

3 討論

PIF是COPD發生發展過程中常見的病理學改變之一，PIF嚴重時可引發呼吸衰竭及低氧血癥等，會對患者生命安全構成嚴重威脅[5]。臨床治療COPD并PIF患者時需在治療原發病基礎上采取有針對性的措施，以盡可能地逆轉PIF、有效控制病情發展、改善患者預后及生活質量[6-7]。

糖皮質激素具有良好的抗炎作用，可控制多種原因引起的炎性反應，進而改善COPD患者肺功能[8]。N-乙酰半胱氨酸具有較強的抗氧化作用，可通過抑制肺臟及支氣管炎性反應而減輕氣道持續性損傷，從而改善患者肺通氣功能[9]；此外，其還能有效軟化、稀釋痰液并加速痰液排出，有效抑制白介素釋放，進而降低肺部感染發生率。研究表明，N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素可有效控制COPD并PIF患者病情發展[10]；N-乙酰半胱氨酸治療COPD的推薦劑量為200 mg/次，其可通過抑制機體分泌TGF-β而減輕PIF，進而改善患者肺功能[11]。本研究中N-乙酰半胱氨酸劑量為600 mg/次，結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組，提示大劑量N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療COPD并PIF的臨床療效確切。

研究表明，TGF-β在人體正常組織內過表達會導致纖維細胞分泌纖維黏連蛋白及膠原，TGF-β水平與PIF的發生發展密切相關，高水平TGF-β可通過刺激纖維細胞分泌而促進膠原產生及纖維化[12-13]。VEGF屬于血管通透因子，在血管內皮細胞中分布較廣泛，可促進血管內皮細胞增殖、提高血管通透性，VEGF水平升高可導致肺氣腫的發生風險升高[14]；此外，VEGF還可有效維持肺組織正常結構，VEGF減少可導致肺泡結構改變，繼而引發肺纖維化及肺氣腫等[15]。近年研究表明，N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素可有效降低COPD并PIF患者血清TGF-β、VEGF水平，有利于重塑氣道并改善患者肺功能[16]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者FEV1%、VC%、DLCO/VA%高于對照組，血清TGF-β、VEGF水平低于對照組，表明大劑量N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素能有效改善COPD并PIF患者肺功能，降低患者血清TGF-β和VEGF水平，有利于延緩PIF進展。本研究結果還顯示，治療期間觀察組患者未出現不良反應，提示大劑量N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療COPD并PIF的安全性較高。

綜上所述，大劑量N-乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療COPD并PIF的臨床療效確切，可有效改善患者肺功能，降低血清TGF-β、VEGF水平，且安全性較高。但本研究樣本量較小，研究結果可能存在一定局限性，有待今后進一步擴大樣本量進行證實。

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(本文編輯：李偉)

Clinical Effect of Large-dose N-acetylcysteine Combined with Glucocorticoid in Treating COPD Patients Complicated with Pulmonary Interstitial Fibrosis

CHENShan-shan1，LIHua-min2，CHENJian-shou1，LICai-zhong1

1.DepartmentofPharmacy，thePeople′sHospitalofDanzhou，Danzhou571700，China2.DepartmentofPharmacy，theWesternCentralHospitalofHainan，Danzhou571700，China

Objective To explore the clinical effect of large-dose N-acetylcysteine combined with glucocorticoid in treating COPD patients complicated with pulmonary interstitial fibrosis(PIF).Methods A total of 78 COPD patients complicated with PIF were selected in the People′s Hospital of Danzhou from March 2014 to September 2016，and they were randomly divided into control group and observation group，each of 39 cases.Patients of control group received glucocorticoid，while patients of observation group received N-acetylcysteine 600 mg per time combined with glucocorticoid；both groups continuously treated for 3 months.Index of pulmonary function(including FEV1%，VC% and DLCO/VA%)，serum levels of TGF-β and VEGF before and after treatment，and clinical effect were compared between the two groups，meanwhile incidence of adverse reactions during the treatment was observed.Results No statistically significant differences of FEV1%，VC% or DLCO/VA% was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while FEV1%，VC% and DLCO/VA% of observation group were statistically significantly higher than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of TGF-β or VEGF was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of TGF-β and VEGF of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).Clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).During the treatment，2 cases of control group occurred lung infection，while no one of observation group occurred any adverse reactions.Conclusion Large-dose N-acetylcysteine combined with glucocorticoid has certain clinical effect in treating COPD patients complicated with PIF，can effectively improve the pulmonary function，reduce the serum levels of TGF-β and VEGF，with relatively high safety.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Pulmonary fibrosis；N-acetylcysteine；Glucocorticoids；Treatment outcome

R 563.9

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.025

2016-11-15；

2017-02-15)

1.571700海南省儋州市人民醫院藥劑科

2.571700海南省儋州市，海南西部中心醫院藥劑科