老年尿路上皮腫瘤患者經吉西他濱輔助化療后生存率狀況研究

鄭斌　　王鋼　　周克文　　劉曉明　　樊曉棟　　朱偉智　　吳齊全

[摘要] 目的 探討老年尿路上皮腫瘤患者經吉西他濱輔助化療后的生存率狀況。 方法 選取經尿路上皮腫瘤術后病理學確診42例老年尿路上皮腫瘤患者，隨機分為兩組，每組21例。化療前均給予5HT3受體拮抗劑及地塞米松，對照組給予紫杉醇聯合奧沙利鉑方案，研究組予吉西他濱聯合奧沙利鉑方案，均28 d 1個療程，連續治療3個療程。檢測外周血T細胞亞群和腫瘤相關標志物水平，評估生活質量，長期隨訪并詳細記錄存活時間，比較治療效果和生存率。 結果 與治療前比較，兩組外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+降低（P<0.05），CD8+升高（P<0.05），血清腫瘤標志物CYFRA211、NSE、CEA及CA125降低（P<0.01），食欲、精神、睡眠以及疲乏評分降低（P<0.05），KPS評分升高（P<0.05）；與對照組比較，研究組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+較高（P<0.05），CD8+較低（P<0.05），血清腫瘤標志物CYFRA211、NSE、CEA及CA125較低（P<0.01），食欲、精神、睡眠以及疲乏評分較高（P<0.05），KPS評分較高（P<0.05），有效率較高（P<0.05），隨訪生存率較高（P<0.05）。 結論 吉西他濱輔助化療能提高老年尿路上皮腫瘤患者生活質量，延長存活時間。

[關鍵詞] 吉西他濱；尿路上皮腫瘤；化療；生存率

[中圖分類號] R737.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）10-0097-05

Study on the survival rate after gemcitabine chemotherapy in elderly patients with urothlial tumor

ZHENG Bin WANG Gang ZHOU Kewen LIU Xiaoming FAN Xiaodong ZHU Weizhi WU Qiquan

Department of Urinary Surgery， Ningbo Urology and Nephrology Hospital， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To investigate the survival rate of elderly patients with urothelial tumor after gemcitabine chemotherapy. Methods 42 elderly patients with urothelial tumors who were pathologically diagnosed after the surgery of urothelial tumors were selected and randomly divided into two groups， with 21 patients in each group.The patients were given 5HT3 receptor antagonist and dexamethasone before chemotherapy. The control group was given the regimen of paclitaxel combined with oxaliplatin，and the study group was given the regimen of gemcitabine combined with oxaliplatin， with 28 days as a course of treatment for 3 continuous courses. Peripheral blood T cell subsets and tumor-associated markers were detected. The quality of life was evaluated，the patients were given long-term follow-up and detailed survival time was recorded. The therapeutic effect and survival rate were compared. Results CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in peripheral blood were decreased compared with those before the treatment， and CD8+ was increased （P<0.05）. Serum tumor markers CYFRA211， NSE， CEA and CA125 were decreased（P<0.01）. Appetite， spirit， sleep and fatigue scores were reduced （P<0.05）. KPS score was increased（P<0.05）； compared with the control group， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ were higher in the study group（P<0.05）， and CD8+ was lower（P<0.05）. Serum tumor markers CYFRA211， NSE， CEA and CA125 were lower（P<0.01）. The scores of appetite， spirit， sleep and fatigue were higher（P<0.05）. KPS score was higher（P<0.05）. The efficiency was higher（P<0.05）， and the follow-up survival rate was higher（P<0.05）. Conclusion Adjuvant chemotherapy by gemcitabine can improve the quality of life of elderly patients with urothelial tumor and prolong the survival time.

[Key words] Gemcitabine； Urothelial tumor； Chemotherapy； Survival rate

尿路上皮腫瘤（urothelial tumors，UT）是泌尿系常見疾病之一，有多發性特點[1]。故一處發病，應關注整個尿路的病變。累及腎盂和輸尿管的UT占腎腫瘤5%～7%，約占全部UT的5%[2]。但UT好發于膀胱，故以膀胱癌最常見，且男性發病率遠高于女性[3]。其病理主要表現為移行性膀胱尿路上皮腫瘤[4]，典型癥狀是間歇性肉眼血尿，基于間歇性與無痛特性，臨床延誤及時就診時有發生。UT是相對少見的惡性腫瘤，存在高惡性程度傾向，預后差[5]，因此需早診斷、早治療。UT為化療敏感性腫瘤，傳統MVAC（甲氨蝶呤+長春花堿+阿霉素+順鉑）方案是晚期和轉移性UT經典和標準化療方案，但中位有效時間僅12～14個月[6]，且毒副反應嚴重、死亡率高。因此，積極探索UT最佳化療方案具有重要臨床價值。吉西他濱是新型去氧胞苷水溶性抗癌藥物，廣泛被應用于各種癌癥治療。故本文將使用吉西他濱輔助化療治療老年尿路上皮腫瘤患者，以探討其對生存率的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2014年1月在我院收治的42例老年尿路上皮腫瘤患者，根據隨機數字表法分為兩組，每組21例。對照組男16例，女5例。年齡54～75歲，平均（64.87±8.37）歲。原發部位：腎盂1例，輸尿管6例，膀胱14例。分期：局部晚期4例，局限性3例，轉移性14例；研究組男17例，女4例。年齡56～78歲，平均（65.17±9.09）歲。原發部位：腎盂2例，輸尿管8例，膀胱11例。分期：局部晚期6例，局限性5例，轉移性10例。兩組基線特征比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：均經尿路上皮腫瘤術后病理學確診，且存在明確測量病灶；常規檢查（血尿常規及肝腎功能等）均無異常；KPS評分≥70分，預計生存期>6個月，能耐受化療；經本院醫學倫理會審核通過，本人或家屬簽署知情同意書，自愿參與本研究。排除標準：伴嚴重腫瘤并發癥或發生遠處轉移；伴其他惡性腫瘤或疾病能影響結果判定；嚴重心、肺、腦等重要器官功能障礙；存在化療禁忌證；入選前3個月內經其他抗腫瘤方法治療；精神疾病史，依從性差或病例資料不完整，無法長期隨訪。

1.2 干預方法

對照組：予紫杉醇（安素泰，60 mg/瓶，Hospira Australia Pty Ltd，批準文號H20090175）80 mg/m2，第1、8天靜脈點滴；奧沙利鉑（艾恒，50 mg/瓶，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20050962）85 mg/m2，第2天靜脈點滴。研究組：予吉西他濱（健擇，200 mg/瓶ELI LILLY AND COMPANY，H20110535）1000 mg/m2，第1、8天靜脈點滴；奧沙利鉑85 mg/m2，第2天靜脈點滴。兩組均28 d為1個療程，連續治療3個療程。化療期間動態檢測血常規，Ⅱ級以上骨髓抑制予G-GSF輔助治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 外周血T細胞亞群 均采取治療前、后晨起空腹肘靜脈血3 mL，采用美國Beckman Coulter公司生產的流式細胞儀和配套試劑檢測外周血T淋巴細胞亞群水平，即CD3+、CD4+CD8+，并計算CD4+/CD8+比值。

1.3.2 腫瘤相關標志物 采用ELISA法檢測血清腫瘤相關標志物水平：角蛋白19片段（CYFRA211）、糖分解烯醇酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）以及糖類抗原125（CA125），試劑盒均為南京金益柏生物科技有限公司生產，并嚴格在說明書指導下操作。

1.3.3 生活質量 1990年我國制定腫瘤生活質量（QOL）評分標準評估生活質量[7]，共包含12條目，每條目1～5分，總分為各條目分值總和，滿分60分，并選取食欲、精神、睡眠、疲乏4個條目作為依據判斷。其分級如下，極差：≤20分；差：21～30分；一般：31～40分；較好：41～50分；良好：51～60分。采用Karnofsky（KPS）功能量表評估體力狀況，分值范圍0～100分，得分越高，表示越健康，越能忍受化療帶來的副作用。

1.3.4 臨床療效 臨床療效評價標準參照RECIST實體瘤[8]評價標準，制定如下：完全緩解（CR），所有目標病灶均消失；部分緩解（PR），基線病灶長徑和減少>30%；穩定（SD），基線病灶長徑和未達到PR或增加未達到PD；進展（PD）， 基線病灶長徑增加>20%或出現新病灶。有效率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.3.5 生存率 從治療結束后至2016年1月1日，密切跟蹤患者生存狀況，以電話或門診方式隨訪，詳細記錄存活時間，并加以整理。

1.3.6 毒副反應 在給藥期間，動態檢測血尿常規及肝腎功能等常規檢查，并密切觀察任何可能的藥物毒副作用，參照WTO抗腫瘤藥物不良反應分級標準評定，酌情給予對癥處理。

1.4 統計學方法

使用SPSS17.0軟件行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用配對t檢驗，等級資料以率（%）表示，采用非參數檢驗，生存率采用Kaplan-Meier法，兩兩比較采用Log-Rank檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 外周血T細胞亞群

與治療前比較，兩組外周血CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均明顯降低（P<0.05），而CD8+明顯升高（P<0.05）；與治療后對照組比較，研究組CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均明顯較高（P<0.05），CD8+明顯較低（P<0.05）

2.2 腫瘤相關標志物

與治療前比較，兩組血清腫瘤標志物CYFRA211、NSE、CEA及CA125水平均顯著降低（P<0.01）；與治療后對照組比較，研究組CYFRA211、NSE、CEA及CA125水平均顯著較低（P<0.01）

2.3 生活質量評分比較

與治療前比較，兩組食欲、精神、睡眠以及疲乏評分均明顯降低（P<0.05），KPS評分明顯升高（P<0.05）；與治療后對照組比較，研究組食欲、精神、睡眠以及疲乏評分均明顯較高（P<0.05），KPS評分明顯較高（P<0.05）。

2.4 兩組臨床療效比較

經3個療程治療，對照組CR3例（14.29%），PR9例（42.86%），SD3例（14.29%），PD6例（22.22%），有效率57.14%（12/21）；對照組CR10例（47.62%），PR5例（23.81%），SD4例（19.05%），PD2例（9.52%），有效率71.43%（15/21），比較有明顯統計學意義（Z=-2.043，P=0.041<0.05）。

2.5 生存率

截止2016年1月1日，未有失訪，且隨訪結果如下：對照組死亡10例（47.62%），存活11例（52.38%），生存時間均數為22.29個月，95%置信區間為（17.006，27.566）；研究組死亡4例（19.05%），存活17例（80.95%），生存時間均數為29.52個月，95%置信區間為（25.571，33.476）。經Log-Rank檢驗χ2=4.260，P=0.039<0.05，差異有統計學意義。

2.6 兩組毒副反應的比較

化療期間，發生血液毒性反應（貧血、血小板減少、中性粒細胞減少）和非血液毒性反應（惡心嘔吐、肝臟毒性、外周神經毒性），兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），予對癥處理后，均耐受接續治療，未有退出。

3 討論

目前UT已成為常見腫瘤之一，尤其代表性膀胱腫瘤是一種以高復發為特點的腫瘤[9]。UT多見于老年人，而老年人一般體質較差，部分存在腎功不全等情況，故MVAC方案中順鉑不宜應用[10]。臨床上，針對局限性UT可采用放療、手術等手段，但本病往往發現時多已晚期或發生轉移，失去手術絕佳機會。RNU和膀胱袖口狀切除術是迄今公認UUT-UC治療金標準[11]，但術后仍約有15%～50%隨訪期發生膀胱腫瘤復發。因此，積極尋求UT新治療手段具有重要臨床意義。而近年來，證實全身性化學藥物能提高UT生存率[12]，提高生活質量，起到增效、增敏和減毒的作用。

吉西他濱（Gemcitabine，GEM）是一種新型脫氧胞苷類似物和核苷還原酶抑制劑[13]，常被用于腫瘤全身化療，現已廣泛用于胰腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和卵巢癌[14-15]治療，此外還發現其對肝癌、骨肉瘤等也有一定治療效果。GEM主要通過周期阻滯、DNA損傷和細胞凋亡機制來誘導細胞死亡[16]。機制如下：GEM被癌細胞中脫氧胞苷激酶（dCK）轉化為具有生物活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷。二磷酸核苷通過抑制RNR，從而減少了細胞中dCTP水平。不僅增強dCK活性，又減少dCTP對三磷酸核苷的競爭作用。三磷酸核苷是DNA多聚酶抑制劑，阻滯DNA鏈的延長。此外，還能抑制三磷酸胞苷合成酶和脫氨酶的生物活性，從而使更多三磷酸核苷嵌入DNA鏈上而阻止其進一步修飾，最終抑制癌細胞分裂，誘導其凋亡。另有報道指出，GEM通過調促凋亡蛋白和下調抗凋亡蛋白含量，來誘導非小細胞肺癌細胞的凋亡[17]。在治療效果上，研究組優于對照組（P<0.05），且毒副反應無差異（P>0.05），提示了GEM輔助化療治療老年尿路上皮腫瘤有較滿意效果，并臨床用藥安全，非常值得借鑒。

化療存在免疫抑制效應，使得部分化療藥物直接作為免疫抑制劑而應用。但某些細胞毒性化療藥物可直接或間接殺死免疫效應細胞，導致免疫系統功能低下或無能。化療后大量腫瘤細胞抗原釋放損傷了效應T細胞，而外周抗原數目與CD8+T細胞的免疫耐受之間存在直接聯系[18]。CD4+T細胞是輔助性T細胞，CD8+T細胞則是殺傷性T細胞，且CD4+/CD8+比值降低表示機體免疫功能降低。研究組化療后，CD4+、CD4+/CD8+水平較高（P<0.05），故提示GEM輔助化療對機體免疫功能抑制影響程度較少，可能與抑制VEGF等相關血管生成因子釋放，從而抑制腫瘤血管生成，提高免疫功能[19]。CEA是目前應用較廣泛的腫瘤標志物，而血清高水平CEA主要來自腫瘤細胞的分泌。CA125是一種膜抗原，也是一種通過血清測的腫瘤相關抗原。已證實，CA125與膀胱尿路上皮癌的病理分級和臨床分期相關[20]，隨著嚴重程度加重其陽性表達率逐漸升高。CYFRA211正常情況下，以寡聚物形式存在，含量極低。當上皮細胞癌變時，促進細胞角蛋白的降解，大量CYFRA211被釋放到血液、尿液等體液中[21]，呈高表達狀態。研究組各項腫瘤標志物顯著較低（P<0.01），同時佐證了GEM輔助化療治療老年尿路上皮腫瘤效果顯著，并與黃小葉等[22]報道基本一致。

現代醫學已從單純生物醫學模式進入生物-心理-社會醫學模式，越來越多患者及家屬追求高質量生活，而不是延長痛苦的共存。針對腫瘤患者行放化療，其最終目的在于提高患者生活質量，延長存活時間。但放化療帶來的毒副反應又使病情進一步惡化，加速死亡。因此，在腫瘤患者治療中，生活質量和生存率已納入傳統評價指標中，并作為一個重要療效評價指標。研究組生活質量評分均優于對照組（P<0.05），提示GEM能提高老年尿路上皮腫瘤患者化療后生活質量。在隨訪中，對照組生存時間均數為22.29個月，而研究組生存時間均數為29.52個月，且生存率明顯較高（P<0.05），表明GEM輔助化療能明確提高老年尿路上皮腫瘤患者生存率，延長存活時間，顯著體現了臨床治療腫瘤的意義。