右美托咪定應用于開顱手術對血漿內皮素—1的影響研究

王慶霞　　路建　　張才軍

[摘要] 目的 探討右美托咪定應用于開顱手術對血漿內皮素-1（Endothelin-1，ET-1）的影響。 方法 選取我院神經外科2012年8月～2015年7月收治的開顱手術患者62例，按隨機數字表法分為對照組和研究組，每組31例。研究組予以右美托咪定1 μg/kg靜脈注射，10 min內注射完畢，然后0.4 μg/（kg·h）持續泵入；對照組予以等容量0.9%氯化鈉注射液靜脈注射，于麻醉誘導前（T0）、氣管插管即刻（T1）、切皮時（T2）、拔管即刻（T3）、出手術室時（T4）測定血流動力學、兒茶酚胺和內皮素-1、炎癥因子指標，并記錄臨床相應指標。 結果 與T0比較，對照組T1、T2、T3時SBP、DBP、HR升高，T1、T2、T3、T4時腎上腺素、去甲腎上腺素、內皮素-1、IL-6、TNF-α升高，研究組T1、T2、T3時HR降低，T2、T3、T4時腎上腺素、去甲腎上腺素、內皮素-1升高，T1、T2、T3、T4時IL-6、TNF-α升高（P<0.05）；與對照組比較，研究組T1、T2、T3、T4時SBP、DBP、HR、IL-6、TNF-α較低，T2、T3、T4時腎上腺素、去甲腎上腺素和內皮素-1較低（P<0.05）；研究組丙泊酚用量、呼吸恢復睜眼時間、VAS評分、躁動評分及嘔吐評分低于對照組（P<0.05）；兩組間不良反應對比無差異（P>0.05）。 結論 右美托咪定應用于開顱手術增加血流動力學穩定性，降低兒茶酚胺、ET-1和炎癥指標，安全性高。

[關鍵詞] 右美托咪定；開顱手術；血漿ET-1；血流動力學

[中圖分類號] R614 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）10-0116-05

Study on the effect of dexmedetomidine on plasma endothelin-1 in craniotomy

WANG Qingxia LU Jian ZHANG Caijun

Department of Anesthesiology， Jiaxing Second Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing 314000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of dexmedetomidine on plasma endothelin-1（ET-1） in craniotomy. Methods 62 patients receiving craniotomy who were admitted to the Department of Neurosurgery in our hospital from August 2012 to July 2015 were selected. The patients were divided into control group and study group according to the random number table method， with 31 patients in each group. The study group was intravenously injected with 1 μg/kg dexmedetomidine for 10 min， followed by continuous intravenous pumping of 0.4 μg/（kg·h）； the control group was intravenously given the equal volume of 0.9% sodium chloride injection. The hemodynamics， catecholamines and endothelin-1， inflammatory factors were measured before induction of anesthesia（T0）， upon immediate tracheal intubation（T1）， during skin cutting（T2）， upon immediate extubation（T3）， and when exiting the operating room（T4）， and the corresponding clinical indices were recorded. Results Compared with T0， SBP， DBP and HR were increased at T1， T2 and T3 in the control group， and adrenaline， norepinephrine， endothelin-1， IL-6， and TNF-α were increased at T1， T2， T3， T4. HR was decreased in the study group at T1， T2， T3， adrenaline， norepinephrine， and endothelin-1 were increased at T2， T3， T4， and IL-6 and TNF-α were increased at T1， T2， T3， T4 （P<0.05）； compared with the control group， SBP， DBP， HR， IL-6 and TNF-α were lower in the study group at T1， T2， T3 and T4， and the levels of adrenaline， norepinephrine and endothelin-1 were lower at T2， T3 and T4（P<0.05）； the volume of propofol， respiration recovery time， VAS score， restlessness score and vomiting score were lower in the study group than those in the control group（P<0.05）； there was no significant difference in the adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Dexmedetomidine is used in craniotomy to increase hemodynamic stability， reduce catecholamines， ET-1 and inflammatory indicators， and the safety is high.

[Key words] Dexmedetomidine； Craniotomy； Plasma ET-1； Hemodynamics

隨著手術操作方式及難度逐漸加大，神經外科手術種類也隨之增多，采用適宜的手術治療手段與患者的治療效果以及預后關系密切[1]。開顱手術成為神經外科顱內疾病首選的治療方案，手術過程中不僅疾病損害腦組織部分功能，操作所致損傷也一定程度加重腦損傷，導致血壓升高，從而誘發腦水腫以及出血風險。開顱手術對于麻醉提出更高的要求，術中血流動力學平穩和腦功能保護均要兼顧，麻醉操作所致的腦功能障礙成為患者預后重要的影響因素[2]。因此手術期間抑制應激反應，穩定血流動力學，保證術中和術后恢復十分關鍵[3]。右美托咪定屬于一種新型麻醉藥，α2腎上腺受體選擇性和特異性較高，起到腦組織保護作用，麻醉期間具有抑制交感活性、保證心血管穩定等藥理機制，具備安全高效的麻醉條件，在臨床應用中凸顯出更優越的特點[4]。本次選擇我院擇期行開顱手術的患者62例，探討右美托咪定應用對血流動力學、兒茶酚胺和內皮素-1、炎癥因子指標的影響。現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取我院神經外科2012年8月～2015年7月收治的擇期行開顱手術患者62例，按隨機數字表法分為對照組和研究組，每組31例。研究組予以右美托咪定1 μg/kg靜脈注射，10 min內注射完畢，然后0.4 μg/（kg·h）持續泵入，其中男18例，女13例，年齡最小20歲，最大61歲，平均（41.76±8.24）歲，平均體重指數（21.89±2.62）kg/m2；腦外傷13例，腦腫瘤14例，腦血管瘤4例。對照組予以等容量0.9%氯化鈉注射液靜脈注射，其中男17例，女14例，年齡最小21歲，最大62歲，平均（42.10±8.19）年，平均體重指數（22.03±2.59）kg/m2；腦外傷11例，腦腫瘤15例，腦血管瘤5例。兩組間性別、年齡及體重等基線資料數據對比，具有可比性（P>0.05）。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①腦外傷、腦血管瘤和腦腫瘤，擇期行開顱手術，參照美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiology，ASA）[5]分級Ⅰ～Ⅱ級；②入組患者年齡20～62歲，性別不限；③患者或家屬對本次研究內容均知情同意，簽署藥物同意及手術知情同意書；④全身體格檢查無異常，意識清楚，無智力和表達障礙者；⑤經本院醫學倫理委員會審核通過，不違反倫理道德。排除標準：①入組患者年齡>62歲或<20歲；②合并心律失常或心血管系統、血液系統及神經系統疾病；③存在先天性心臟病、營養不良或肺部感染等急性疾病；④術前服用阿片類、苯二氮■類等鎮痛或鎮靜藥物、催眠藥物和抗焦慮藥物；⑤術前服用血管活性藥物致血流動力學不穩定；⑥對右美托咪定過敏或禁忌證；⑦癡呆、癲癇，處于妊娠期或哺乳期婦女，精神障礙不能正常交流。

1.3麻醉方法

所有患者術前完善相關檢查，包括胸部X線及實驗室檢查，常規禁食4 h，禁水2 h，均不用術前藥物，保證手術室溫度23℃左右，監測收縮壓、舒張壓、心率及血氧飽和度，常規開通靜脈通路，電熱毯保溫，觀察生命體征及監測BIS。研究組予以右美托咪定1 μg/kg靜脈注射，10 min內注射完畢，然后0.4 μg/（kg·h）持續泵入。對照組予以等容量0.9%氯化鈉注射液靜脈注射，麻醉誘導：咪達唑侖0.05 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、芬太尼5 μg/kg靜脈注射，插入氣管導管，接Drager Plaus麻醉機，呼吸頻率18～22次/min，潮氣量6～8 mL/kg，吸入氧濃度50%，維持PETCO2 35～40 mmHg，維持麻醉：丙泊酚持續泵注及七氟醚吸入，根據刺激強度、麻醉深度調整麻醉用量，保證麻醉期處于穩定狀態。根據血氣分析調節電解質、酸堿平衡，躁動明顯予負荷劑量丙泊酚靜注。術畢自主呼吸頻率>10次/min、SpO2 96%～100%、PETCO2≤45 mmHg，拔除氣管導管，完全清醒后送至恢復室。

1.4血液學指標測定

于麻醉誘導前（T0）、氣管插管即刻（T1）、切皮時（T2）、拔管即刻（T3）、出手術室時（T4）測定以下指標：①血流動力學指標：包括收縮壓（systolic pressure，SBP）、舒張壓（diastolic pressure，DBP）、心率（heart rate，HR）等。②3000 r/min離心后，取血漿，分裝于-20℃冰箱中保存，測定兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素）和內皮素-1（ET-1）濃度，儀器為日立7600-020ISE全自動生化分析儀、上海永創醫療器械有限公司SM600國產酶標儀。兒茶酚胺采用酶聯免疫吸附試驗（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）進行檢測，試劑盒由上海玉博生物科技有限公司提供。ET-1采用放射免疫法（radioimmunoassay，RIA）進行檢測，試劑盒由中杉金橋生物技術公司提供，參照操作程序進行。③炎癥因子指標：包括血清白細胞介素（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）含量，采用放射免疫法進行檢測，試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，參照操作程序進行。

1.5觀察指標

①觀察并記錄所有患者七氟烷用量、丙泊酚用量、手術時間、拔管時間以及呼吸恢復睜眼時間。②對所有患者相應評分進行評定，包括VAS評分、躁動評分、鎮靜評分及嘔吐評分等。視覺模擬評分（Visual analogue scale，VAS）[6]：0分為無痛，10分為最痛，分值越高說明疼痛程度越嚴重。躁動評分[7]：1分：處于睡眠狀態；2分：清醒但無激動反應；3分：清醒，有激動、苦惱行為；4分：無法安慰；5分：嚴重躁動反應。鎮靜評分采用Ramsay鎮靜評分法[8]：1分：清醒；2分：輕度嗜睡；3分：中度嗜睡，易喚醒；4分：難喚醒；5分：不能喚醒。術后嘔吐評分：0分：無惡心；1分：惡心輕度，不需治療；2分：惡心輕度，需要治療；3分：惡性嚴重，繼續治療。

1.6 安全性分析

觀察并記錄所有患者嘔吐、抽搐、支氣管痙攣、呼吸暫停等不良反應。

1.7統計學方法

采用SPSS17.0統計學軟件分析數據，計量資料以（x±s）表示，兩組間不同時間點數據對比采用單因素方差分析，組間對比采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組間不同時間點血流動力學指標比較

與T0比較，對照組T1、T2、T3時SBP、DBP、HR升高，研究組T1、T2、T3時HR降低（P<0.05）；與對照組比較，研究組T1、T2、T3、T4時SBP、DBP、HR較低（P<0.05）。

2.2兩組間腎上腺素、去甲腎上腺素和內皮素-1指標比較

與T0比較，對照組T1、T2、T3、T4時腎上腺素、去甲腎上腺素和內皮素-1升高，研究組T2、T3、T4時腎上腺素、去甲腎上腺素和內皮素-1升高（P<0.05）；與對照組比較，研究組T2、T3、T4時腎上腺素、去甲腎上腺素和內皮素-1較低（P<0.05）。

2.3兩組間不同時間點炎癥因子指標比較

與T0比較，兩組T1、T2、T3、T4時IL-6、TNF-α升高（P<0.05）；與對照組比較，研究組T1、T2、T3、T4時IL-6、TNF-α較低（P<0.05）。

2.4兩組間圍手術期指標比較

研究組丙泊酚用量、呼吸恢復睜眼時間均低于對照組（P<0.05）。

2.5兩組間術后恢復指標比較

研究組VAS評分、躁動評分及嘔吐評分低于對照組（P<0.05）。

2.6安全性分析

所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現象，兩組麻醉期間均無惡性不良反應出現，對照組惡心嘔吐7例，寒戰2例，視物模糊1例，不良反應發生率32.26%；研究組惡心嘔吐3例，寒戰1例，視物模糊2例，不良反應發生率19.35%，兩組間不良反應發生率數據對比無差異（P>0.05）。

3討論

現階段神經外科收治的顱腦外傷、腦腫瘤以及腦血管瘤患者逐漸增多，大部分患者均需要開顱手術治療，然而開顱手術容易產生機體損傷、反射性應激反應、交感神經更敏感、心腦血管疾病發生以及顱內壓增高，嚴重威脅生命健康，給麻醉操作帶來極大困難[9]。麻醉過程需采用適宜的麻醉藥物及方式保證血流動力學平穩，提供足夠氧供，氧需平衡實現最優化。隨著對麻醉藥物及機制的不斷研究，右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是受體激動劑，作用于α2腎上腺素能受體，鎮靜、鎮痛作用較強，能抑制交感神經敏感性，可作為開顱手術麻醉過程中的輔助用藥[10]，具有重要的應用價值。然而臨床對于右美托咪定應用于開顱手術對血流動力學、兒茶酚胺和內皮素-1、炎癥因子影響的文獻報道較少。

開顱操作后血壓應激性升高，加速血流速度，心腦血管意外甚至是腦疝的發生率增高。文獻提示開顱手術所致血壓升高可能性為57%～91%左右[11]，腦組織創傷刺激、疼痛感、負面情緒等相互作用，成為高血壓發生的關鍵因素。因此阻斷交感神經敏感性、合理的鎮痛以及鎮靜是預防高血壓出現的重要措施[12]。麻醉期間血流動力學穩定對術后患者早期蘇醒及恢復具有積極作用[13]。右美托咪定的作用機制與臨床其他麻醉藥物有差異，具有中樞和外周雙重作用，麻醉期間增加血流動力學穩定性與降低腎上腺素、去甲腎上腺素濃度具有一定的相關性，能顯著抑制開顱手術過程血壓升高、心率增快現象[14]。對本次研究結果進行分析，經右美托咪定輔助麻醉后T1、T2、T3、T4時SBP、DBP變化平穩，說明右美托咪定應用于開顱手術有助于穩定血流動力學，保證手術順利進行，降低腦血管意外的發生。

血漿腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺類激素和ET-1屬于應激性物質，當開顱手術刺激時可導致其含量異常升高，促進機體處于炎癥高反應狀態[15]，據報道術中血壓應激性升高導致交感神經系統激活，降低機體兒茶酚胺含量，一定程度降低血壓以及心率升高的可能[16，17]。右美托咪定通過降低交感活性，降低麻醉期間血漿腎上腺素及去甲腎上腺素的含量[18]。對本次研究結果進行分析，經右美托咪定輔助麻醉后腎上腺素、去甲腎上腺素和內皮素-1較對照組低，說明右美托咪定應用于開顱手術穩定血流動力學與降低體內兒茶酚胺類和ET-1物質關系密切。

近年來對于炎性反應與顱腦損傷間的關系研究較多，對病情進展有關鍵意義，以TNF-α、IL-6等促炎癥因子為代表，與顱腦損傷具有一定的相關性。尤其是開顱手術操作過程加重局部腦組織創傷，誘導大量細胞因子分泌，對于炎性反應起到促進作用。隨著操作時間和損傷區域的增大，細胞因子以及炎性反應過程也隨之增大[19]。右美托咪定可保護局部腦神經，據文獻報道DEX具有強烈的抗炎作用，從而起到保護臟器的作用[20]。對本次研究結果進行分析，經右美托咪定輔助麻醉后T1、T2、T3、T4時IL-6、TNF-α較對照組低，說明右美托咪定可以減輕開顱手術所致炎癥反應，對術后恢復起到了一定促進效果。

本次研究發現右美托咪定應用于開顱手術增加血流動力學穩定性，降低兒茶酚胺、ET-1和炎癥指標，安全性高。然而本次研究時間、樣本數有限，關于右美托咪定應用于開顱手術對血流動力學、兒茶酚胺和內皮素-1、炎癥因子指標的影響需要進一步研究。

[參考文獻]

[1] 馬淮濱，房勇，馮計富.手術治療顱腦外傷的臨床效果觀察[J].當代醫學，2015，21（3）：48-49.

[2] 鄧慶華，戴建強，吳新文，等.右美托咪定對急性顱腦損傷術后氧化應激的影響[J].局解手術學雜志，2015，24（2）：198-200.

[3] 王芳.不同時段泵注右美托咪定對開顱手術麻醉蘇醒期血流動力學的影響[J].中國實用神經疾病雜志，2015， 18（23）：98-99.

[4] 趙娜.右美托咪定對重癥顱腦損傷患者內皮素-1的影響分析[J].中國高等醫學教育，2014，1（7）：134-135.

[5] Klimek M，Ubben JF，Ammann J，et al.Pain in neurosurgically treated patients：A prospective observational study[J].Journal of Neurosurgery，2006，104（3）：350-359.

[6] Carlsson AM.Assessment of chronic pain.I.Aspects of the reliability and validity of the visual analogue scale[J].Pain，1983，16（1）：87-101.

[7] Riker RR，Picard JT，Fraser GL.Prospective evaluation of the Sedation-Agitation Scale for adult critically ill patients[J].Critical Care Medicine，1999，27（7）：1325.

[8] Ramsay MAE，Savege TM，Simpson BRJ，et al.Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone[J]. British Medical Journal，1974，2（5920）：656-659.

[9] 田剛，涂青梅，姜禎珍，等.右美托咪定對開顱手術患者術中血流動力學的影響[J].湖北醫藥學院學報，2014，3（2）：146-148.

[10] 余汝林.右美托咪啶對開顱手術血流動力學的影響[J].中國醫藥導報，2011，8（29）：79-81.

[11] Basali A，Mascha EJ，Kalfas I，et al.Relation between perioperative hypertension and intracranial hemorrhage after craniotomy[J].Anesthesiology，2000，93（1）：48-54.

[12] 李云，洪彬源，賴曉紅，等.右美托咪定復合地佐辛術后鎮痛對開顱手術患者血漿兒茶酚胺及內皮素-1的影響[J].實用醫學雜志，2013，29（12）：2015-2017.

[13] 李瑞，馬艷偉，張玉蘭.右美托咪定在重度顱腦損傷開顱手術患者中的應用效果[J].中國現代藥物應用，2016， 10（13）：152-154.

[14] 廖明鋒，王鵬.右旋美托咪定在圍手術期的應用進展[J].醫藥導報，2011，30（10）：1324-1327.

[15] 潘寵勤，錢向東，劉海洲，等.右美托咪啶對老年創傷性顱腦損傷合并心血管病患者手術全麻恢復期質量的影響[J].全科醫學臨床與教育，2016，14（5）：541-544.

[16] 趙立紅，尹寧寧，李倩，等.右美托咪定對開顱術后延遲拔管患者應激性激素和血流動力學的影響[J].首都醫科大學學報，2015，36（6）：964-968.

[17] 梁然.右美托咪定與曲馬多預防開顱術后躁動及不良反應的效果[J].中國實用神經疾病雜志，2016，19（2）：114-115.

[18] 陳克研，周錦，刁玉剛，等.右美托咪定在臨床麻醉中的應用進展[J].現代生物醫學進展，2015，15（3）：569-572.

[19] 任長和，吳剛明，李剛，等.右美托咪定對行開顱手術患者炎性反應的干預作用[J].上海醫學，2015，38（6）：489-492.

[20] 姜云峰，周程，嚴超.擇期行開顱手術患者圍術期泵注右美托咪定對術后拔管時間及不良反應的影響[J].中國現代醫生，2014，52（35）：72-74.

（收稿日期：2017-01-24）