圍術期強化他汀治療對老年ST段抬高型心肌梗死急診PCI術后近期預后及安全性的影響

韓麗秋 張 志 劉紫東

(錦州醫科大學屬第三醫院心內科，遼寧 錦州 121000)

圍術期強化他汀治療對老年ST段抬高型心肌梗死急診PCI術后近期預后及安全性的影響

韓麗秋 張 志 劉紫東

(錦州醫科大學屬第三醫院心內科，遼寧 錦州 121000)

目的 探討圍術期他汀強化治療對ST段抬高型心肌梗死(STEMI)老年患者經皮冠狀動脈介入術(PCI)后冠狀動脈血流、近期主要不良心血管事件(MACE)和安全性的影響。方法 入選入院前2 w未接受他汀類藥物治療的60歲以上STEMI患者80例，隨機分為強化他汀組(n=40)和對照組(n=40)，強化他汀組于術前2 h內及術后1 w均給予阿托伐他汀鈣40 mg/d口服，1 w后改成20 mg/d，對照組入院后每晚睡前給予阿托伐他汀鈣20 mg口服，療程均為30 d。觀察兩組術后即刻TIMI血流分級、ST段抬高總和回落百分比、血漿肌鈣蛋白(cTnI)、白細胞介素(IL)-10、內皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平的變化。隨訪30 d MACE(心源性死亡、心力衰竭、非致死性AMI、梗死后心絞痛、靶血管重運)的發生率以及一些安全性指標(肝酶、肌酸激酶等)的變化。結果 強化他汀組術后即刻TIMI3級血流比例、術后心電圖ST段抬高總和回落百分比≥50%的比例明顯高于對照組(P<0.05)。與PCI前相比，術后兩組cTnI、 IL-10水平明顯增加(P<0.01)，eNOS明顯降低(P<0.01)，但強化組CTnI升高水平較對照組低，IL-10、eNOS水平較對照組高(P<0.05)。隨訪30 d強化組MACE發生率以及肝功、肌肉損害等不良反應發生率與對照組相比均無統計學差異(P>0.05)。結論 老年STEMI患者圍術期強化他汀治療可能通過抑制急診PCI術后炎癥反應減少無復流的發生，減輕心肌損傷，并改善近期預后。

阿托伐他汀；急性心肌梗死；經皮冠狀動脈介入治療；炎癥反應

急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)能夠迅速、徹底、持久的恢復冠脈血流，已成為治療急性心肌梗死(AMI)的首選方法〔1〕。然而PCI術中無復流的發生及術后血栓事件等影響患者臨床預后的進一步改善。他汀類降血脂藥具有降低血膽固醇水平及抑制炎癥、穩定斑塊等作用，已成為治療動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的基本用藥，目前多采用常規劑量睡前口服的用法。我們設想在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)擬行急診PCI的患者，如同抗血小板藥物一樣采用術前負荷、圍術期強化使用他汀治療的方法可能會更快發揮作用、帶來更多獲益，尤其是在病情相對較重的老年STEMI患者。本研究對我院行急診PCI的老年STEMI患者，采用術前負荷、圍術期強化使用他汀治療的方法，觀察其對冠狀動脈血流、炎癥因子水平、心臟功能、術后近期心血管事件發生率的影響及其不良反應，從而驗證強化他汀治療的優勢和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年6月于錦州醫科大學附屬第三醫院心內科住院的老年STEMI患者80例，男56例，女24例，根據圍術期應用他汀的藥物劑量，采用隨機數字表法分為強化他汀組(n=40)和對照組(n=40)，兩組患者入院前2 w均未使用過他汀類藥物治療。所有病例的選擇及標本提取均獲患者的知情同意并簽署知情同意書。入選標準：發病至入院時間<12 h，擬行急診PCI的老年STEMI患者(符合WHO制定的STEMI診斷標準〔2〕)。排除標準：既往有嚴重的他汀類藥物不良反應史或過敏史；嚴重的活動性肝病或肌病病史。兩組患者基礎臨床情況的比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基礎臨床情況的比較〔n(%),n=40〕

1.2 方法 兩組患者入院后立即給予氯吡格雷片300～600 mg口服，阿司匹林腸溶片300 mg嚼服，硝酸酯類藥物口服或靜脈泵入(有禁忌證的除外)，強化他汀組術前2 h內給予阿托伐他汀鈣片(商品名：阿樂，10 mg/片，國藥準字H20093819，北京嘉林藥業股份有限公司生產)40 mg口服，術后給予40 mg/d口服，1 w后改為20 mg/d，對照組入院后每晚睡前口服阿托伐他汀鈣片20 mg。手術穿刺部位為右側股動脈或橈動脈，按照常規方法進行，術中僅處理梗死相關血管，術中常規使用肝素70～100 IU/kg靜脈注射，根據患者的情況，選擇應用血栓抽吸術、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑20～25 ml及(或)冠脈內注射硝普鈉200 μg以及置入主動脈氣囊反搏導管等。術后無禁忌證的給予每12 h一次低分子肝素鈣4 100 U 皮下注射3～5 d，拜阿司匹林片100 mg/d長期口服，氯吡格雷75 mg/d至少1年，β受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑長期口服(有禁忌證的除外)。

1.3 指標監測

1.3.1 冠狀動脈血流分級 采用TIMI血流分級法評估PCI術中冠狀動脈血流情況。其中TIMI血流分級達3級的定義為正常血流，TIMI血流分級不足3級的定義為慢血流或無復流。

1.3.2 術后心電圖ST段抬高總和回落百分比(sumSTR%)情況 由心功能室指定一名醫生仔細測量、分析術前及術后1 h的18導聯心電圖ST段回落情況。首次做心電圖時需作胸壁定位標記，以保證手術前后心電圖的可比性。ST段抬高的測量方法：是以T-P段為等電位線，測量J點后20 ms的ST段抬高電壓(以mm表示)。心電圖sumSTR%的計算方法：是以心電圖相關導聯術前ST段抬高總和(∑ST)減去術后1 h ST段抬高總和(∑ST)再除以術前∑ST來表示〔3〕。sumSTR%≥50%代表完全回落，sumSTR%<50%代表不完全回落。

1.3.3 標本采集與檢測方法 所有患者均于PCI術前及術后24 h采集5 ml新鮮外周靜脈血待測，離心10 min(5 000 r/min)，分離血清，采用比色法測定內皮型一氧化氮合酶(eNOS)；血漿肌鈣蛋白I(cTnI)的測定采用的是化學發光法，應用全自動免疫發光分析儀及相應配套的試劑盒(由雅培公司生產)，由一名有經驗的專業人員按照試劑盒說明書進行嚴格操作；采用日立7600全自動生化分析儀以及相應配套的試劑盒(由瑞士ROCHE公司提供)，測定血白細胞介素(IL)-10、肌酸激酶及谷丙轉氨酶水平。

1.3.4 觀察終點 主要終點為術后即刻TIMI血流分級及術后心電圖sumSTR%情況；次要終點為住院期間及術后30 d(出院后門診或電話隨訪)主要不良心血管事件(MACE)的發生率(心源性死亡、心力衰竭、非致死性AMI、梗死后心絞痛、靶血管重運)；安全性終點為：包括橫紋肌溶解現象、肝細胞嚴重損傷(谷丙轉氨酶超過3倍以上正常值)、肌酸激酶高于5倍以上正常值等。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1 PCI即刻TIMI3級血流獲得率及心電圖Sum STR%情況比較 PCI即刻強化他汀組TIMI 3級的血流獲得率〔85%(34/40)〕明顯高于對照組〔65%(26/40),P=0.039〕；對于不足TIMI3級的無復流或慢血流的冠狀動脈，給予血栓抽吸導管進行抽吸，并于冠狀動脈內注射替羅非班后，僅對照組1例未恢復TIMI 3級血流，但已達到TIMI 2級。術后1 h sumSTR%≥50%比例強化他汀組明顯高于對照組(75% vs 50%，P=0.021)。

2.2 兩組患者血清IL-10、cTnI、eNOS水平比較 兩組患者IL-10、cTnI水平PCI術后較術前明顯增加(P<0.01)，而eNOS水平明顯降低(P<0.01)，兩組間比較強化他汀組IL-10、cTnI、eNOS水平變化程度均明顯小于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 術中及術后30 dMACE發生率的比較及安全性 PCI術后30 d內，強化他汀組出現1例再發性AMI，經藥物保守治療好轉出院；對照組出現1例心力衰竭，經積極抗心力衰竭治療，心力衰竭糾正，兩組均未發生再次血運重建及心因性死亡的病例，MACE發生率均為2.5%(1/40)，兩組間無統計學差異(P>0.05)。兩組術后30 d內各有3例出現谷丙轉氨酶水平升高，均超過3倍以上正常值，但未超過5倍以上正常值，半個月后復查均恢復正常水平，不干擾繼續用藥，提示谷丙轉氨酶超過正常上限不是他汀藥物減量和停藥的指標，應在嚴密監測下繼續應用；兩組患者都無橫紋肌溶解及肌酸激酶升高等不良反應，兩組不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組患者PCI術前后cTnI、IL-10、eNOS水平變化的比較

與對照組術后24 h比較：1)P<0.01；與本組術前比較：2)P<0.01

3 討 論

老年人因常合并有糖尿病、高血壓、高脂血癥等促進冠狀動脈硬化的危險因素，且各臟器功能均有一定程度的減退，冠狀動脈病變往往是多支血管彌漫病變，因此STEMI在老年人較常見且預后差。急診PCI能夠迅速、徹底、持久的恢復冠狀動脈血流，改善臨床癥狀，降低死亡率，延長存活時間。但由于手術過程中的機械損傷撕裂血管內皮，導致內皮下大量組織暴露于血液中，從而誘發炎性反應，導致心肌損傷，并激活凝血功能，因此術中及術后MACE發生率仍較高〔4〕。

以往對于PCI的患者，我們往往只關注其術前及術后的雙聯抗血小板/抗栓治療，ARMYDA系列研究〔5,6〕的結果徹底改變了我們的這一看法：對于急性冠脈綜合征的患者，無論是急診還是擇期介入治療，術前及術后給予一定量的阿托伐他汀鈣，能夠使圍術期及術后1個月的MACE的發生率大大降低。阿托伐他汀的這種作用，源于其具有的能夠產生羥基活化性代謝產物的獨特的化學結構——芳香基團，使得阿托伐他汀具有較長的半衰期，從而發揮更強/更持久的降低膽固醇作用及抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、改善血管內皮功能等調脂外的多重心血管保護作用〔7〕。

研究表明，他汀類藥物具有抗炎作用，與其直接抑制T淋巴細胞的激活密切相關〔8〕。 IL-10是由Th2分泌的抗炎因子，能夠拮抗促炎因子的分泌，阿托伐他汀能夠促進Th2分泌IL-10，使IL-10表達增加，從而發揮其強大的抗炎作用。眾所周知，PCI術后會出現很多并發癥，其中較為常見的是術后心肌損傷，表現為心肌損傷標記物cTnI的升高。其機制可能與血小板的聚集和活化有關，也可能與脫落的微栓子堵塞遠端小動脈有關〔9〕。本研究發現圍術期給予負荷劑量的阿托伐他汀，術后cTnI高于正常高值的發生率顯著降低，表明血清IL-10的增加有助于減少PCI術后的缺血再灌注損傷。這與Derkacz等〔10〕研究結果一致。

一氧化氮(NO)從根本上參與了心肌缺血再灌注的整個病理生理過程，一氧化氮合酶(NOS)是內源性NO生成的限速酶，可催化非必需氨基酸L-精氨酸產生NO，NOS有誘導型iNOS、eNOS以及nNOS等三種同工酶，實驗結果〔11〕證實，eNOS在心血管內皮系統中的表達及其活性對血管活性物質NO的生成具有調節作用。當血管內皮細胞受損，使NO合成障礙，導致血管舒縮功能失調而致動脈粥樣硬化。本研究中，PCI術后eNOS水平顯著下降，阿托伐他汀鈣組下降幅度低于對照組，與多數學者研究相類似，表明PCI術后存在缺血再灌注損傷情況，他汀類藥物表現出抗炎、改善受損血管內皮功能等作用。

本實驗研究發現，圍術期給予負荷劑量的他汀治療，術中有85%的患者血流達到TIMI 3級，有75%的患者術后1 h sumSTR%≥50%，所占比例均明顯高于對照組，提示圍術期他汀的強化治療對PCI術中的冠狀動脈血流和組織灌注水平有明顯的改善作用。其機制可能是通過他汀改善血管內皮功能、減少血小板的活化與聚集、抗氧化等多種調脂外作用，以進一步穩定斑塊、減少微血管痙攣及遠端血栓栓塞，從而改善冠狀動脈血流和心肌組織灌注〔12〕。大劑量他汀的應用在我國老年人群中的安全性一直為臨床醫生所擔心，因為老年患者本身肝腎功能都有一定程度的減退，但本研究中術后隨訪30 d結果顯示：兩組患者主要不良反應的發生率無統計學差異，安全性指標亦未見明顯差異，充分說明圍術期強化阿托伐他汀治療是安全可靠的，此結果與Deedwania等〔13〕的報道相一致。 綜上所述，圍術期阿托伐他汀的強化治療可顯著改善老年ST段抬高型心肌梗死患者急診PCI術后冠脈血流及心肌再灌注水平，保護血管內皮功能，減少術后心肌損傷，療效顯著，且具有相當的安全性，這將為臨床工作中PCI術后心肌損傷的防治提供一種新方法和新思路。此外，本課題研究他汀負荷量的時間短，且僅觀察30 d預后，如果圍術期負荷量的時間延長，隨訪時間延長，他汀是否能夠改善遠期預后且不增加不良反應的發生率，這將是我們下一步繼續探究的重點。

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〔2015-06-30修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

張 志(1971-)，男，主任醫師，博士，碩士生導師，主要從事冠心病、心肌損傷與修復研究。

韓麗秋(1973-)，女，碩士，主治醫師，主要從事冠心病研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)09-2167-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.037