肺浸潤性腺癌中腫瘤易感基因101和上皮型黏附蛋白的表達

常 罡 肖旭陽 王小東 王冬冬

(錦州醫科大學附屬第一醫院手術室，遼寧 錦州 121001)

1 胸外科

肺浸潤性腺癌中腫瘤易感基因101和上皮型黏附蛋白的表達

常 罡 肖旭陽1王小東1王冬冬

(錦州醫科大學附屬第一醫院手術室，遼寧 錦州 121001)

目的 檢測肺浸潤性腺癌中腫瘤易感基因(TSG)101和上皮型黏附蛋白(E-cadherin)的表達，探討二者關系及意義。方法 確診為肺腺癌的術后標本68例作為觀察組，選擇距腫瘤邊緣>3 cm的正常肺組織18例作為對照組，均留取術后石蠟包埋的組織，應用免疫組化SP法檢測兩組中TSG101和E-cadherin的表達。結果 兩組中TSG101和E-cadherin表達的陽性率差異有統計學意義(P<0.01)，兩組中TSG101和E-cadherin表達的陽性率與腫瘤的淋巴結轉移密切相關(P<0.05)，TSG101的表達與腫瘤的分化程度相關(P<0.05)，E-cadherin的表達與腫瘤的胸膜累犯密切相關(P<0.05)。二者均與患者的性別、年齡無關(P>0.05)。線性相關分析顯示二者在觀察組中的表達無相關性(P>0.05)。結論 TSG101和E-cadherin在肺腺癌中異常表達可以促進腫瘤的形成和進展。TSG101和E-cadherin無明顯的協同作用。

肺浸潤性腺癌；腫瘤易感基因101；上皮型黏附蛋白；免疫組化

肺腺癌的形成有不典型腺瘤樣增生-原位腺癌-浸潤性腺癌的階段性變化〔1〕，早期發現對患者的治療有重要價值。在病變形成過程中，相關基因和蛋白表達失調，浸潤性腺癌的侵襲和轉移能力強，患者預后差。腫瘤易感基因(TSG)101是腫瘤抑制基因，其表達丟失在腫瘤的形成和進展中有一定作用〔2,3〕。上皮型黏附蛋白(E-cadherin)是細胞連接的重要蛋白，正常上皮中高表達，當其表達下降或丟失后，細胞之間易于松動，腫瘤細胞易于離開原灶形成進而形成轉移〔4,5〕。本文關注TSG101和E-cadherin在肺腺癌不同臨床病理特征中的表達，探討TSG101和E-cadherin表達的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月至2015年12月經病理診斷為肺浸潤性腺癌，并進行根治手術的患者68例作為觀察組，其中男30例，女38例，年齡42～78歲，平均58.9歲。其中高-中分化47例，低分化21例。選擇距腫瘤邊緣>3 cm的正常肺組織18例作為對照組，其中男9例，女9例，年齡44～73歲，平均56.5歲。兩組一般臨床資料無明顯差異。

1.2 TSG101和E-cadherin表達的檢測 兩組術后標本均常規取材，脫水，石蠟包埋后切片，TSG101和E-cadherin的檢測應用免疫組化SP法，二氨基聯苯胺(DAB)顯色，操作均按說明書進行，減少誤差。

1.3 TSG101和E-cadherin結果的判斷 結果的判讀均由病理醫師完成。TSG101的陽性部位是細胞質，E-cadherin的陽性部位是細胞膜，以呈現棕黃色顆粒為陽性。在100倍顯微鏡下選擇上皮細胞集中的區域，然后在400倍鏡下選擇3個視野，計算陽性率，取平均值作為最終的判斷結果。以陽性率<5%定為陰性，≥5%定為陽性。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件進行χ2檢驗、線性相關分析。

2 結 果

2.1 兩組TSG101和E-cadherin陽性率的比較 兩組TSG101和E-cadherin的陽性率差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組中TSG101和E-cadherin陽性率比較〔n(%)〕

2.2 觀察組中TSG101和E-cadherin表達的陽性率在不同臨床病理特征中的比較 兩組中TSG101和E-cadherin表達的陽性率與腫瘤的淋巴結轉移密切相關(P<0.05)，TSG101的表達與腫瘤的分化程度相關(P<0.05)，E-cadherin的表達與腫瘤的胸膜累犯密切相關(P<0.05)。二者均與患者的性別、年齡無關(P>0.05)。見表2。

表2 觀察組中TSG101和E-cadherin表達的陽性率在不同臨床病理特征中的比較〔n(%)〕

2.3 觀察組中TSG101和E-cadherin的相關性 TSG101和E-cadherin無明顯相關性(P>0.05)。

3 討 論

肺腺癌是具有腺樣分化或有黏液產生的惡性上皮源性腫瘤，表現為腺泡樣、乳頭樣生長，部分腫瘤可以表面為貼壁樣生長，其生物學行為均具有侵襲和轉移的潛能，在此過程中腫瘤相關基因和轉移相關基因均可以出現異常表達。TSG101基因于1997年克隆成功，定位于人類染色體11p15.1～p5.2，由于其含有泛素結合酶E2結構域、脯氨酸富含區及亮氨酸拉鏈結構等功能區，因此其可能具有較多樣的生物學功能〔6〕。研究認為TSG101基因cDNA全長1 494 bp，與小鼠有86%同源，開放讀碼框長1 140 bp，編碼產物是一個含有380個氨基酸、分子量為43 kD的蛋白質〔7〕。TSG101參與真核生物的多種代謝過程，如細胞內的泛素化過程、體內蛋白的運輸、調節轉錄和細胞增殖等〔8〕。細胞連接的缺失是腫瘤進展的一個關鍵環節，黏附連接是一種處于高度動態變化的結構，黏附連接的形成及相關蛋白的重組主要通過內吞和復合體成分循環利用來實現〔9〕。腫瘤在進展中黏附連接內吞調控常處于異常的狀態，而且復合物循環與降解一旦失衡，則引起E-cadherin的降解和細胞遷移能力增強〔10,11〕。因此E-cadherin的表達程度可以在一定程度上提示細胞間的連接狀態和松散程度〔12〕。也有觀點認為當E-cadherin表面下調時單個腫瘤細胞通過間充質樣細胞運動或阿米巴樣運動形成非定向的遷移。間充質樣運動模式主要與腫瘤局部浸潤鄰近組織有關〔13〕。

本實驗提示TSG101和E-cadherin二者低表達可以促進腫瘤的淋巴道播散，此時腫瘤細胞離開原發灶后通過淋巴道播散累犯腸周淋巴結或其他的區域淋巴結，形成轉移癌。本文提示TSG101參與腫瘤細胞由幼稚到成熟的調節過程，因此TSG101對腫瘤的調節過程可能更復雜。本文提示E-cadherin表達下調或丟失時腫瘤細胞易于侵襲周圍組織和鄰近臟器〔14〕。本文提示TSG101和E-cadherin間的協同作用效果不強。TSG101低表達可以促進腫瘤的增殖和遷移，而E-cadherin低表達主要是促進腫瘤細胞的播散，此種易于遷移的腫瘤細胞體積小、連接松散、黏附力差，腫瘤細胞的遷移能力強，對局部的破壞能力較強。但是在不同腫瘤中，不同學者也發現TSG101的表達不完全相同。顧汝軍等〔15〕通過觀察TSG101在肝細胞肝癌中的表達，發現TSG101的表達升高，其可能與TSG101和鼠雙微基因(MDM)2形成反饋控制環路有關，也可能與TSG101通過促進P53基因異常表達有關。因此，TSG101的表達在不同腫瘤中可能具有特異性，有待更多的基礎研究證實。

1 Lam DC,Cooper WA,O′Toole SA,etal.Molecular biology of lung cancer〔J〕.Lung Cancer,2001;34(2):745-50.

2 Chen YY,Zeng ZH,Zheng PE,etal.Expression of the tumor susceptibility gene(TSG101)in carcinoma of esophagus,stomach and colorectum〔J〕.Cancer Res Prev Treat,2006;33(6):433-5.

3 Chen YJ,Chen PH,Lin SY,etal.Analysis of aberrant transcription of TSG101,in hepatocellular carcinomas〔J〕.Eur J Cancer,1999;35(2):302-8.

4 Erdemir F,Ozcan F,Kilicaslan I,etal.The relationship between the expression of E-cadherin and tumor recurrence and progression in high-grade stage T1 bladder urothelial carcinoma〔J〕.Int Urol Nephrol,2007;39(4):1031-7.

5 Cheng CW,Wu PE,Yu JC,etal.Mechanisms of inactivation of E-cadherin in breast carcinoma:modification of the two-hit hypothesis of tumor suppressor gene〔J〕.Oncogene,2001;20(29):3814-23.

6 Liu Z,Yang Z,Liu D,etal.TSG101 and PEG10 are prognostic markers in squamous cell/adenosquamous carcinomas and adenocarcinoma of the gallbladder〔J〕.Oncol Lett,2014;7(4):1128-38.

7 Xu BS,Makiyama T,Sakane H,etal.TSG101,a tumor susceptibility gene,bidirectionally modulates cell invasion through regulating MMP-9 mRNA expression〔J〕.BMC Cancer,2015;15(1):1-14.

8 張忠民,于招炎,王紹勇,等.結腸癌組織TSG101表達及意義〔J〕.中國現代藥物應用,2013;7(2):32-4.

9 Liu X,Yao N,Qian J,etal.High expression and prognostic role of CAP1 and CtBP2 in breast carcinoma:associated with E-cadherin and cell proliferation〔J〕.Med Oncol,2014;31(3):1-11.

10 Nakamura M,Onoda N,Noda S,etal.E-cadherin expression and cell proliferation in the primary tumor and metastatic lymph nodes of papillary thyroid microcarcinoma.〔J〕.Mol Clin Oncol,2014;2(2):226-32.

11 Ucvet A,Kul C,Gursoy S,etal.Prognostic value of epithelial growth factor receptor,vascular endothelial growth factor,E-cadherin,and p120 catenin in resected non-small cell lung carcinoma〔J〕.Arch De Bronconeumol,2011;47(8):397-402.

12 楊心治,鐘 警,文格波.E-cadherin在黏附連接的調控機制及腫瘤EMT中的作用研究進展〔J〕.現代醫藥衛生,2015;31(11):1658-60.

13 Dukes JD,Fish L,Richardson JD,etal.Functional ESCRT machinery is required for constitutive recycling of claudin-1 and maintenance of polarity in vertebrate epithelial cells〔J〕.Mole Biol Cell,2011;22(17):3192-200.

14 Zhou J,Feng ZY,Zhang ZG,etal.Correlation of nm23 and E-cadherin protein expression with recurrence and metastasis after liver transplantation for hepatocellular carcinoma〔J〕.Organ Transpl,2013;4(5):258-62.

15 顧汝軍,王蘇春,孫 剛,等.腫瘤易感基因101在肝細胞肝癌組織中的表達及意義〔J〕.細胞與分子免疫學雜志,2012;28(7):738-40.

〔2016-12-17修回〕

(編輯 苑云杰)

常 罡(1971-)，女，主治醫師，主要從事胸外科疾病研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)09-2201-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.055