單用長效β2腎上腺素受體激動劑與聯合糖皮質激素治療老年中重度慢性阻塞性肺病患者的療效比較

謝 娟 張 山 張 瑩 李 梁

(復旦大學附屬上海市第五人民醫院老年科，上海 200240)

單用長效β2腎上腺素受體激動劑與聯合糖皮質激素治療老年中重度慢性阻塞性肺病患者的療效比較

謝 娟 張 山 張 瑩 李 梁

(復旦大學附屬上海市第五人民醫院老年科，上海 200240)

目的 觀察吸入性糖皮質激素(ICS)聯合長效β2腎上腺素受體激動劑(LABA)、單獨使用LABA對老年中重度COPD患者的療效。方法 選取102例穩定的老年中重度COPD患者，隨機分成治療組與對照組，治療組吸入布地奈德福莫特羅粉吸入劑，對照組吸入福莫特羅，共治療6個月。分別于治療前和治療3、6個月測定患者肺功能第1秒用力呼吸容積(FEV1)占預計值%、FEV1/用力肺活量(FVC)、檢測血中白細胞介素(IL)-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α濃度，測定外周血有核細胞糖皮質激素受體(GR)-α mRNA、GR-β mRNA百分比，并進行圣喬治呼吸問卷評分。結果 無論是治療組還是對照組，與治療前相比，治療3、6個月的FEV1%、FEV1/FVC%逐漸上升(P<0.05)；治療3、6個月血中TNF-α、IL-8濃度均逐漸下降(P<0.05)；治療后外周血有核細胞GR-α mRNA表達水平逐漸上升，GR-β mRNA表達水平逐漸下降(P<0.05)；治療后圣喬治評分逐漸下降(P<0.05)。與對照組相比，治療組患者的FEV1%、FEV1/FVC%治療后上升的幅度更大；治療組TNF-α、IL-8下降的幅度更大(P<0.05)；治療組GR-α mRNA上升的幅度更大，GR-β mRNA下降的幅度更大(P<0.05)；治療組圣喬治評分下降的幅度更大(P<0.05)。結論 LABA、ICS/LABA都能夠改善老年中重度COPD患者的肺功能，減輕炎癥反應，調節GR，改善生活質量，而且ICS/LABA優于單一LABA治療。

慢性阻塞性肺病；福莫特羅；布地奈德；肺功能；白細胞介素-8；腫瘤壞死因子-α；糖皮質激素受體；圣喬治問卷

2006年慢性阻塞性肺疾病(COPD)全球倡議(GOLD)和我國COPD診治指南(2007修訂版)公布的COPD藥物等級治療方案中，對中、重度COPD穩定期患者建議使用吸入糖皮質激素(ICS)和吸入長效 β2腎上腺素受體激動劑(LABA)的聯合治療〔1,2〕。目前許多研究都證實信必可都保(ICS)/LABA能改善患者肺功能〔3,4〕，但對白細胞介素(IL)-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥因子和外周血有核細胞糖皮質激素受體(GR)的影響報道較少。本研究對102例穩定的老年中重度COPD患者，分別使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑和福莫特羅粉吸入劑LABA進行治療，比較兩種治療方法對肺功能、炎癥因子、GR以及生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1～12月在我院老年呼吸科門診和住院就診的102例中、重度COPD患者，參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2007年修訂版)進行診斷、分期和分級〔1〕。所有入選者均未吸煙，年齡60～85歲，在納入臨床研究前至少有一次COPD急性加重期發作，且需要抗生素或口服糖皮質激素治療。排除標準：①伴有其他呼吸系統疾病，如哮喘、間質性肺炎、肺部腫瘤者等；②因患有其他疾病而不能使用ICS/LABA治療者；③在納入研究前4 w內因患其他嚴重疾病需要全身使用激素治療或高劑量激素治療(如>500 μg)，或需要使用規則或長期氧療(>12 h/d)、抗生素治療等；④同時使用β受體阻滯劑者，若因患其他非相關疾病如高血壓而必須使用，在劑量較低的情況下(不超過200 mg/d)可以納入；⑤伴有其他疾病而影響研究的評估。隨機分為治療組與對照組各51例進行臨床觀察。兩組性別、年齡無差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 在納入期間，所有入組患者經歷2 w的洗脫期，即均停止使用吸入ISC及LABA治療，而改用吸入沙丁胺醇進行治療(按需使用)。2 w后，治療組吸入福莫特羅/布地奈德(4.5 μg/160 μg/吸，2噴/次，2次/d，商品名：信必可，阿斯利康公司生產)； 對照組使用富馬酸福莫特羅粉吸入劑(4.5 μg/吸，2噴/次，2次/d，商品名： 奧克斯都保，瑞典AstraZeneca生產)。研究期間，如果需要，允許其他藥物如沙丁胺醇、抗膽堿藥、茶堿類藥等的輔助使用。研究時間共6個月。

1.3 觀察指標 所有患者均于治療前、治療后3、6個月進行隨訪。每次隨訪進行的評估包括：①肺功能檢測，包括第1秒用力呼吸容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占預計值%、FEV1/FVC%；②血液中TNF-α、IL-8檢測；③外周血有核細胞GR-α及GR-β mRNA表達水平，采用熒光定量RT-PCR方法測定；④圣喬治呼吸問卷(SGRQ)，評價患者的生活質量。問卷共有50個問題，分為3個部分：癥狀、活動能力以及疾病對日常生活影響。分值范圍為0～100分，分值越低健康狀況越好。

1.4 統計學方法 使用SPSS17.0統計軟件進行t檢驗。

2 結 果

2.1 肺功能及SGRQ評分 治療組、對照組經治療后肺功能均逐漸改善，與治療前相比，治療3、6個月FEV1、FEV1/FVC逐漸上升(P<0.05)，SGRQ評分逐漸下降(P<0.05)。治療組與對照組治療前肺功能、SGRQ評分差異不顯著(P>0.05)，而治療3、6個月后治療組FEV1、FEV1/FVC顯著高于對照組(P<0.05)，SGRQ評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 炎癥因子 與治療前相比，治療組、對照組治療3、6個月TNF-α、IL-8 均逐漸下降(P<0.05)。治療組與對照組治療前TNF-α及IL-8差異不顯著(P>0.05)，治療3、6個月后治療組TNF-α、IL-8均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 外周血有核細胞GR-α 和GR-β mRNA 表達水平 與治療前相比，治療組、對照組治療3、6個月外周血有核細胞GR-α mRNA表達水平逐漸上升，GR-β mRNA表達水平逐漸下降(P<0.05)。治療組與對照組治療前GR-α和GR-β mRNA差異無統計學意義，治療6個月后治療組GR-α mRNA顯著高于對照組(P<0.05)，治療3、6個月后治療組的GR-β mRNA顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表1 兩組治療前后肺功能及SGRQ評分比較

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對照組同時點比較：2)P<0.05，下表同

表2 兩組治療前后TNF-α及IL-8比較

表3 兩組患者治療前后外周血有核細胞GR-α mRNA和GR-β mRNA比較

3 討 論

中重度COPD患者肺功能呈進行性下降和反復急性加重，改善患者肺功能、減少急性加重次數是治療的主要目標〔1〕。ICS/LABA是目前治療慢性氣道疾病的主要藥物，已經被廣泛用于COPD患者的維持治療〔5〕。研究顯示中重度COPD患者吸入福莫特羅能改善肺功能，聯合吸入ICS/LABA能更有效地改善肺功能、減少急性加重頻率、減輕癥狀、提高生活質量〔6〕。本研究所選的信必可都保是由福莫特羅與布地奈德兩種成分組成的吸入劑，通過不同的作用模式在減輕氣道炎癥、松弛氣道平滑肌、制止杯狀細胞的過度分泌等方面具有協同作用。布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的ICS，可抑制β受體激酶，使β受體保持活性，此外布地奈德能增加β2受體的mRNA表達，逆轉由于長期使用LABA所導致的β2受體下調；而福莫特羅是一種長效、高選擇性ICS，可舒張支氣管平滑肌，并可加速GR轉移到細胞核，從而增強ICS的抗炎作用，兩者聯合應用有協同作用，可減輕氣道水腫，抑制多種炎癥細胞釋放炎癥介質，抑制平滑肌的痙攣和增生，從而解除氣道炎癥和平滑肌的功能異常。本研究結果說明ICS/LABA以及LABA治療COPD都有顯著效果。

在臨床上ICS/LABA與其單一制劑相比是否更有效，有學者進行了研究，但是所得到的結論不一致。如Calverley等〔7〕研究認為，與其單一制劑相比，吸入ICS與LABA的混合制劑(氟替卡松+沙美特羅)，能夠更好地控制癥狀、改善肺功能，其隨后的一項歷經3年的臨床研究發現氟替卡松與沙美特羅的混合制劑比起其單一制劑，雖不能降低死亡率，但能夠改善肺功能、降低急性加重期COPD的發生，提高患者的生活質量〔6〕。SGRQ是一份標準的評價呼吸系統疾病患者健康狀況的調查表，在國內外廣泛用于評價呼吸系統疾病患者的生活質量〔8〕。本研究結果說明聯合治療改善肺功能更有效，并能更好地改善生活質量。COPD不僅存在呼吸系統的炎癥反應，而且具有明顯的全身炎癥反應〔9〕。它的主要病理基礎是氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥，涉及多種炎癥細胞以及TNF-α、IL-8等多種細胞因子〔10〕。ICS是強有力的抗炎劑，具有抑制炎性滲出、白細胞浸潤和炎癥介質釋放的作用，從而抑制炎癥反應的發生發展。本研究結果說明ICS在降低細胞因子水平、抑制COPD炎癥反應方面起重要作用。 ICS通過與糖皮質激素受體(GR)結合產生抗炎作用，GR 存在兩種亞型：GR-α和 GR-β。ICS的生理功能主要通過GR-α來介導，GR-β不具有生物學活性，通過與GR-α形成異源二聚體來抑制GR-α的活性〔11〕。本研究結果顯示ICS/LABA聯合治療對GR的作用更大，因此抗感染效果也更好。

1 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)〔J〕.中華結核和呼吸雜志,2007;30(1):8-17.

2 GOLD executive committee.Guidelines:global strategy for diagnosis,management and prevention of COPD〔EB/OL〕.http://www.goldcopd.com/Guidelineitem.asp? L1 =2&l2 = 1&intId =989,2006.

3 Celli BR,Thomas NE,Anderson JA,etal.Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease-results from the TORCH study〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2008;178(4):332-8.

4 Zheng JP,Yang L,Wu YM,etal.The efficacy and safety of combination salmeterol (50 mcg)/fluticasone propionate (500 mcg) inhalation twice daily via accuhaler in chinese patients with COPD〔J〕.Chest,2007;132(6):1756-63.

5 陳亞紅,姚婉貞,趙鳴武,等.聯合吸入糖皮質激素和長效β-受體激動劑治療慢性阻塞性肺疾病的研究進展〔J〕.中華結核和呼吸雜志,2008;31(12):928-30.

6 Calverley PM,Anderson JA,Celli B,etal.Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.N Eng J Med,2007;356(8):775-89.

7 Calverley P,Pauwels R,Vestbo J,etal.Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomized controlled trial〔J〕.Lancet,2003;361(9356):449-56.

8 沈 寧,姚婉貞,劉 政,等.慢性阻塞性肺疾病患者深吸氣量與生命質量的關系〔J〕.中華結核和呼吸雜志,2010;33(4):261-4.

9 何 馨,王浩彥.慢性阻塞性肺疾病與慢性炎癥〔J〕.國際呼吸雜志,2011;31(1):33-7.

10 Fabbri LM,Rabe KF.From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome〔J〕.Lancet,2007;370(9589):797-9.

11 Pujols L,Xaubet A,Ramirez J,etal.Expression of glucocorticoid receptors alpha and beta in steroid sensitive and steroid insensitive interstitial lung diseases〔J〕.Thorax,2004;59(8):687-93.

〔2015-08-13修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

上海市閔行區自然科學研究課題(2011MHZ12)

謝 娟(1970-)，女，主任醫師，主要從事慢性阻塞性肺病和呼吸系統疾病研究。

R563

A

1005-9202(2017)09-2210-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.059