血管收縮因子及血管內皮生長因子表達與激素性股骨頭壞死的相關性

張 健 殷富裕 彭吾訓

(貴州醫科大學附屬醫院急診創傷骨科，貴州 貴陽 550004)

血管收縮因子及血管內皮生長因子表達與激素性股骨頭壞死的相關性

張 健 殷富裕 彭吾訓

(貴州醫科大學附屬醫院急診創傷骨科，貴州 貴陽 550004)

目的 探討不同血管收縮因子(ET-1)與血管內皮生長因子(VEGF)的表達情況與激素性股骨頭壞死間的相關性。方法 檢測124例需服用激素治療患者血清ET-1和VEGF蛋白表達情況。行髖關節磁共振成像(MRI)判斷是否發生股骨頭壞死。觀察最后發展為股骨頭壞死的情況。結果 124例需服用激素治療患者中65例具有發生股骨頭壞死的傾向。只有ET-1+VEGF-和ET-1-VEGF+兩組患者，外周血血清ET-1和VEGF蛋白的表達與患有股骨頭壞死間存在差異(P<0.05)。隨后，繼續觀察ET-1+VEGF-和ET-1-VEGF+兩組患者在接受相關臨床治療后，ET-1+VEGF-組最后15例患者發展為股骨頭壞死，而ET-1-VEGF+組患者最后僅只有1例發展為股骨頭壞死，兩組差異顯著(P=0.031 9)。結論 患者高表達外周血血清ET-1和VEGF蛋白可顯著預見激素性股骨頭壞死患者的患病。

激素性股骨頭壞死；血管收縮因子-1；血管生成因子

激素誘導性缺血性骨壞死的發生，一方面與患者自身成骨細胞凋亡易感性密切相關〔1〕；另一方面與因血管自身因素所致局部缺血缺氧密切相關〔2～4〕。高表達血管收縮相關因子〔如血管收縮因子(ET-1)〕，局部血管收縮，血供降低；低表達血管內皮生長因子(VEGF)，缺血損傷后患者體內血管再生能力減弱，以無法代償缺血缺氧所致機體損傷。本研究旨在探討ET-1和VEGF差異性表達與激素性股骨頭壞死的相關性。

1 材料與方法

1.1 對象 選取2010年1月至2014年1月貴州醫科大學附屬醫院124例需服用激素治療患者，男68例，女56例，年齡62～78歲，平均(67.37±5.58)歲。考慮吸煙是股骨頭壞死的高危因素之一。本研究所納取患者均無吸煙史，或已戒煙5年以上。所有患者均定期行髖關節磁共振成像(MRI)檢查，均符合2010年由中華醫學會骨科分會共同修訂的股骨頭壞死治療指南。排除標準：服用除糖皮質激素外其他藥物；近6個月內有活動性出血者；精神病；外傷性股骨頭壞死及損傷；外傷性骨折；嚴重肝腎功能損傷；惡性腫瘤者；消化道潰瘍；甲狀腺功能亢進；依從性差者等。本研究方案通過本院醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 標本采集 所有研究對象取血前10 d內均不服用阿司匹林、潘生丁、肝素及非甾體類抗感染藥等影響凝血及血管收縮功能的藥物。所有患者均抽取2 ml外周血置于含乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝試管中。

1.3 ET-1和VEGF含量的測定 采用碧云天公司提供的Biospin全血血管收縮因子與血管生成因子檢測試劑盒檢測ET-1和VEGF的表達含量。其中以所有患者ET-1表達含量總平均數為臨界值，大于臨界值為ET-1+，小于臨界值為ET-1-；以所有患者VEGF表達含量總中位數為臨界值，大于臨界值為VEGF+，小于臨界值為VEGF-。

1.4 患者隨訪 所有患者每月定期于本院放射科科行髖關節MRI，發現可發展為股骨頭壞死或出現股骨頭缺血跡象時，即刻停用糖皮質激素并給予相應臨床治療。統計患者在最后停用糖皮質激素并接受相應臨床治療后，最后行髖關節MRI確診為股骨頭壞死的病例數。

1.5 統計學方法 應用Graph Pad6.0軟件行t檢驗。

2 結 果

65例患者具有發生股骨頭壞死的傾向。ET-1+患者34例，行髖關節MRI，發現可發展為股骨頭壞死17例(50%)；ET-1-患者27例，患病22例(87%)；VEGF+患者47例，患病14例(34%)；VEGF-患者22例，患病12例(54%)；ET-1+VEGF-24例，患病19例(79%)；ET-1-VEGF+49例，患病5例(10%)；ET-1+VEGF+31例，患病26例(83%)；ET-1-VEGF-20例，患者15例(45%)。其中，只有ET-1+VEGF-和ET-1-VEGF+兩組患者外周血血清ET-1和VEGF蛋白的表達與患有股骨頭壞死間存在差異(P=0.023、0.003)。隨后，為探究ET-1+VEGF-和ET-1-VEGF+，在停用糖皮質激素并接受相應臨床治療后，最后行髖關節MRI確診為股骨頭壞死情況，如圖1示：ET-1+VEGF-組最后15例發展為股骨頭壞死，而ET-1-VEGF+組最后僅1例發展為股骨頭壞死，兩組差異顯著(P=0.031 9)。

圖1 兩組患者股骨頭壞死情況

3 討 論

缺血性股骨頭壞死病因復雜、病程進展緩慢、治療干預困難、致殘率高，其中，非創傷性缺血性股骨頭壞死的發病是在多因素共同作用下的一類復雜病理過程，包括激素、酒精性非鐮刀性貧血誘導性缺血性股骨頭壞死。外科手術髖關節及股骨頭置換仍然是現階段治療的核心手段。雖可顯著改善患者生活質量，但是長期假關節帶來的不適及假關節需定期更換等一系列問題，極大程度上干擾了患者的正常生活〔5〕。糖皮質激素在循環內的廣泛分布，一方面可抑制機體內過強的免疫反應，以減少炎癥反應對機體造成的損傷；而另一方面，糖皮質激素可通過與機體內靶細胞上相關受體相結合，以造成機體內眾多的副作用，成骨細胞自身凋亡易感性與血管應激、損傷及修復共同參與了激素所致缺血性股骨頭壞。Weinstein等〔6〕發現在激素性缺血性股骨頭壞死的軟骨下骨發現了大量的細胞凋亡；并且Tsuji〔7〕研究顯示，大劑量激素可通過誘導組織缺氧，以進一步誘導凋亡調節基因的改變導致最后的凋亡。上文所述，血管應激、損傷及修復能力的改變也參與了激素所致缺血性股骨頭壞的發生。如果能合理干預與血管應激、損傷及修復相關分字的表達，減少激素誘導組織缺血缺氧，從而減少激素誘導細胞凋亡。本研究表明患者外周血血清ET-1和VEGF蛋白的差異性表達可顯著預見激素性股骨頭壞死患者的患病情況。同時低表達ET-1和高表達VEGF分子的患者，在接受激素治療后患股骨頭壞死的患病率顯著低于同時高表達ET-1和低表達VEGF分子的患者。

1 Calder JD.Apoptosis--a significant cause of bone cell death in osteonecrosis of the femoral head〔J〕.J Bone Joint Surg Br，2004；86(8)：1209-13.

2 Radke S.Expression of the angiomatrix and angiogenic proteins CYR61，CTGF，and VEGF in osteonecrosis of the femoral head〔J〕.J Orthop Res，2006；24(5)：945-52.

3 程 建，袁 濤，馬 勇，等.中醫藥及骨髓間充質干細胞移植治療激素性股骨頭缺血性壞死的研究進展〔J〕.中國中西醫結合雜志，2012；32(7)：1004-7.

4 Heuck FH，Treugut H.Femur head necrosis in metabolic and hormonal osteopathies--a radiologic-morphologic analysis〔J〕.Radiologe，1984；24(7)：319-37.

5 Whittier X，Saag KG.Glucocorticoid-induced Osteoporosis.Rheum Dis Clin North Am，2016；42(1)：177-89.

6 Weinstein RS，Nicholas RW，Manolagas SC.Apoptosis of osteocytes in glucocorticoid-induced osteonecrosis of the hip〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2000；85(8)：2907-12.

7 Tsuji M.Altered expression of apoptosis-related genes in osteocytes exposed to high-dose steroid hormones and hypoxic stress〔J〕.Pathobiology，2006；73(6)：304-9.

〔2016-12-21修回〕

(編輯 李相軍)

彭吾訓(1971-)，男，博士，主任醫師，教授，碩士生導師，主要從事股骨頭壞死研究。

張 健(1984-)，男，碩士，主治醫師，主要從事股骨頭壞死研究。

R845.2+6

A

1005-9202(2017)09-2270-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.089